先天性心脏病相关肺动脉高压肺血管细胞代谢重构的分子成像实验研究

Pulmonary vascular remodeling is crucial in the development of pulmonary arterial hypertension related to congenital heart diseases (PAH-CHD), and determines the prognosis. Up to now, however, the reliable non-invasive method is still absent to evaluate the pulmonary vascular remodeling in PAH-CHD. Pulmonary vascular aerobic glycolysis plays an important role in the development of PAH-CHD, and the molecular imaging of aerobic glycolysis might have the potential to identify the reversible PAH-CHD. However, the related research is unavailable. This study is carried out to investigate the role of molecular imaging on aerobic glycolysis in PAH-CHD. Rat PAH-CHD model will be established by left-to-right shunt, and the level of lung FDG uptake is measured with FDG-PET. The histopathological basis on FDG uptake and the relevant gene are investigated. After the inhibition of aerobic glycolysis with imatinib or surgical closure of shunt, the level of lung FDG uptake is measured again and pathological findings are collected to assess the pulmonary vascular proliferation and apoptosis. Thus, the potential value is evaluated about the molecular image targeted on aerobic glycolysis in PAH-CHD. Considering the large population of PAH-CHD in China, it is very important to investigate the potential role of FDG on the evaluation of pulmonary vascular remodeling.

肺血管重构是先天性心脏病相关肺动脉高压（PAH-CHD）形成和发展的主要病理学改变，其病变程度的准确判断是临床一大难题。细胞糖代谢异常不仅是肺血管重构的重要环节，而且具有成为PAH-CHD分子成像和治疗靶点的潜在价值，但至今国内外缺乏相关研究。本项目建立PAH-CHD动物模型，以肺血管代谢重构中的有氧糖酵解为靶点，利用PET分子成像判断肺血管细胞FDG摄取水平与肺血管重构程度的相关性，并以病理学和分子生物学检查加以证实。在此基础上，进一步利用药物逆转糖代谢异常通路，评估FDG摄取量反映肺血管细胞糖酵解水平和重构程度的可靠性；利用手术阻塞分流，评估根治术对肺血管FDG摄取的影响及其对应的病理和分子生物学改变。本课题拟建立一种新的分子成像方法，指导对PAH-CHD肺血管重构程度的诊断和疗效评价，解决目前临床面临的难题。鉴于我国PAH-CHD患者人数众多，本研究无疑具有重要的临床意义。

先天性心脏病相关肺动脉高压（PAH-CHD）肺血管重构程度决定患者预后，但至今缺乏有效判断方法。有氧糖酵解在肺血管重构中发挥重要作用，以其为靶点的肺部FDG-PET分子成像具有判断PAH-CHD肺血管重构程度的潜力，然而目前国内外缺乏相关研究。本研究应用FDG-PET分子成像和组织病理学等技术，分别从影像和组织学水平，判断PAH-CHD以有氧糖酵解为靶点的肺血管FDG摄取水平与肺血管重构的相关性。结果显示：PAH-CHD肺血管18FDG摄取明显高于对照组（Ki: 0.0006 ± 0.0003 ml/min/g VS. 0.0004 ± 0.0003ml/min/g; P=0.038）。PAH-CHD肺血管葡萄糖转运蛋白-1（glucose transporter-1, Glut1）表达高于正常肺组织（2.80 ± 1.09 VS. 0 ± 0, P<0.008）。Glut1在PAH-CHD肺血管细胞中表达上调且主要为内皮细胞。另外，右室心肌血流量与平均肺动脉压力（r=0.716, P<0.01）及肺血管阻力（r=0.768, P<0.01）均呈显著的正相关；与右室舒张末期直径呈负相关（r= -0.62，P<0.05）。本研究在国际上首次证实了PAH-CHD肺血管18FDG摄取增加并且与表达上调的Glut1吻合。这些发现对评估PAH-CHD肺血管重构程度和可逆性具有重要的意义，目前已发表论文11篇（包括SCI论文8篇），另外有3篇SCI论文在审稿中；在国际学术会议发言1次，已培养研究生1名（另外有两名研究生以此为课题，待毕业）。鉴于我国PAH-CHD患者人数众多，本研究将为这些患者提供一种评估肺血管病变的分子影像学方法，因此具有重要的临床和社会意义。