巨细胞病毒感染在肠神经节发育异常中的作用机制

Intestinal dysganglionosis (IDs), including Hirschsprung's disease (HD) and Hirschsprung's allied disease (HAD), are polygenic and multifactorial diseases due to abnormality of gut neural crest stem cells (GNCSCs) during the fetal development. Our previous study and researches at home and abroad showed that the cytomegalovirus (CMV) could be involved in pathogenesis of IDs and inflammation induced by CMV may also cause injury GNCSCs as well. In this study, we have established a mouse model of IDs caused by fetal MCMV infection successfully. To explore the role of MCMV infection in the pathogenesis of IDs, we will examine the changes of intestinal DC, CD8+CTL and GNCSCs as well as expressions of TNF-α, IFN-γ of the model. At the same time, the special cytotoxicity of infected fetal mouse intestinal CD8+CTL to GNCSCs will be observed in vitro. Further understanding of the pathogenesis of IDs caused by CMV infection can be achieved through this study and the results will contribute to the prevention of IDs during the embryonic period.

肠神经节发育异常（IDs)包括先天性巨结肠（HD）和巨结肠同源病(HAD)，为多基因、多因素疾病，由肠神经嵴干细胞（GNCSCs）发育异常所致。巨细胞病毒有嗜神经性，国内外及我们前期研究显示CMV与IDs的发病密切相关，CMV在胚胎期可引细胞免疫，通过CD8+CTL产生的细胞毒性作用可能参与肠神经节细胞损伤。本研究通过已成功建立的鼠巨细胞病毒（MCMV）感染小鼠胚胎致IDs发生的模型，观察模型胎鼠肠壁DC、CD8+CTL及GNCSCs的变化规律，并检测肠壁细胞毒素，如穿孔素、颗粒酶，以及TNF-α、IFN-γ的表达水平，同时研究受病毒感染胎鼠肠壁的CD8+CTL在体外对CMV感染的GNCSCs特异性杀伤作用，探讨先天性MCMV感染损伤GNCSCs的过程，明确MCMV感染后的细胞免疫效应在IDs发病中的作用机制，为IDs的胚胎期防治奠定基础。

肠神经节发育异常（IDs)包括先天性巨结肠（HD）和巨结肠同源病(HAD)，为多基因、多因素疾病，由肠神经嵴干细胞（GNCSCs）发育异常所致。巨细胞病毒有嗜神经性，国内外及我们前期研究显示CMV与IDs的发病密切相关，CMV在胚胎期可引细胞免疫，通过CD8+CTL产生的细胞毒性作用可能参与肠神经节细胞损伤。本研究首次建立了先天性CMV感染致新生小鼠IDs模型，并说明肠道CMV感染后不是直接损伤GNCSCs，而是激活细胞免疫,诱导效应DC和CD8+CTL增殖，同时受MCMV感染GNCSCs的MHC-Ⅰ、Fas和TNFR1表达上调，可被CD8+CTL特异性识别结合，在细胞毒性颗粒穿孔素和颗粒酶共同作用下造成GNCSCs损伤，从而导致IDs。本研究还阐明了先天性 HCMV 感染通过激活 CD8+T 细胞而产生的细胞毒作用杀伤 GNCSCs 或促使 GNCSCs 凋亡，从而导致 ENS在发育过程中受阻，继而发生 IDs。这些结果为进一步了解 IDs的发病机制并为预防 IDs 的发生提供新的线索和方向。