基于蛋白DNA相互作用的基因调控预测

基因调控是分子生物学中非常重要的研究方向。它控制了细胞分化等绝大多数重要分子生物行为。基因调控主要包括转录，翻译，和不同阶段的修饰。本课题针对基因调控转录步骤的蛋白质与DNA结合的关键问题，以三维结构中分子相互作用势为基础，整合其他现有的转录因子结合位点（TFBS）预测方法，进行以下研究：建立基于蛋白质-DNA三维复合结构的相互作用势能分析方法；建立应用三维结构的TFBS预测方法；以同源建模方式预测转录因子与DNA复合结构；整合其他已有方法，建立高精度而且快速的TFBS预测算法。准确预测转录因子结合位点能够帮助建立转录因子与受控基因之间的关系，对构建基因调控网络以及研究包括遗传发育等生命过程中的基因调控有着非常重要的意义。

本课题利用蛋白质三维结构数据和相关分子生物数据库，采用三维空间划分、相互作用统计势能、同源建模和机器学习等方法，建立了一套可用于预测蛋白质-生物大分子相互作用、及其作用位点的生物信息学框架。获得了以下的结果：（1）建立了以蛋白-DNA结合势能为基础的基因调控序列的预测方法，准确度超过同类算法。（2）设计开发出蛋白质-DNA相互作用位点的预测软件FMotif，该软件不但可以de novo地预测转录因子结合位点还可以从ChIP-enriched数据中高精度地识别出识别位点。 与同类软件（SPELLER、MITRA和WEEDER等）相比在不牺牲预测精度的情况下显著提高了运算速度。（3）在本课题资助下，成功地将该蛋白质-DNA结合位点预测方法推广到蛋白质-膜相互作用中。同时创新性地在机器学习的应用中，引入“知识发现”的理念，所以在本课题中我们构建的预测模型不但获得了高精度的预测结果，而且对预测模型的潜在分子机制进行了解释。（4）我们将本课题资助构建的机器学习方法引入依托单位的疾病分子标志基因的研究中，获得了一批值得关注的成果。