细胞迁移调控因子KANK1介导的蛋白质相互作用的结构与功能研究

Cell migration, an essential feature of live cells, is fundamental to various biological processes, including embryo development. Cells attach to the extracellular matrix via structures called focal adhesions on the cell surface, which is critical for migration. As a core component in focal adhesion, the KANK1 protein attracts a lot of attentions in the field. Via forming protein interaction networks, KANK1 recruits numerous proteins to regulate focal adhesion formation and dynamics as well as cell migration. Dysfunction mutations found in KANK proteins leads to defects in migration, thereby results in diseases, such as cancers and several severe genetic diseases. To address the molecular mechanism underlining KANK1-mediated focal adhesion regulation and to understand the structural and functional basis and connections of KANK1-mediated interactions, we propose to study the interactions between KANK1 and its several targets systematically, by using tools in structural biology, biochemistry, and cell biology. Our proposal will not only uncover the organization and regulation roles of KANK1 in cell migration, but also lay the foundation for future structural studies of the protein machineries in focal adhesion.

细胞迁移是细胞的基本特征，对于胚胎发育等众多生命活动进程至关重要。细胞与细胞外基质形成黏着斑连接是细胞迁移中的关键步骤。作为黏着斑的核心蛋白，KANK1是近期细胞迁移的研究热点。通过大量的相互作用，KANK1招募众多蛋白质到黏着斑，形成以KANK1为核心的蛋白质相互作用网络，调控黏着斑的形成和解构，进而控制细胞迁移。而KANK1上多个氨基酸位点的突变能够导致细胞迁移失调，引发癌症和多种严重遗传性疾病。为了揭示KANK1在黏着斑动态调控和细胞迁移中发挥功能的分子机制，本项目将对KANK1与其多个靶蛋白之间不同的相互作用方式进行系统性的结构和功能研究，力图从分子和细胞层面剖析各个相互作用的特点和它们之间的联系。本项目的研究成果将全面地展示KANK1介导的相互作用网络形成的结构基础；阐释KANK1在细胞迁移中的核心组织和调控作用；并为今后黏着斑中相关蛋白质分子机器的结构生物学研究奠定基础。

多细胞生物中，每个细胞都需要与周围细胞和环境进行各种相互作用，来实现其功能。这些相互作用主要经由细胞黏附来完成，而细胞与细胞外基质形成黏着斑连接是细胞黏附和迁移的关键结构。作为黏着斑的核心蛋白，KANK1招募众多蛋白质到黏着斑，形成以KANK1为核心的蛋白质相互作用网络，调控黏着斑的形成和解构，进而控制细胞的黏附和迁移。而KANK蛋白上多个氨基酸位点的突变能够导致细胞功能失调，引发多种癌症和遗传性疾病。为了揭示KANK1在黏着斑动态调控和细胞迁移中发挥功能的分子机制，本项目对KANK1进行了系统性的结构和功能研究，解析了KANK1与其多个靶蛋白的复合物高分辨率结构，揭示了KANK1所介导的各类蛋白质相互作用的分子基础。结合生化与细胞生物学实验，本项目剖析了各个相互作用的特点和它们之间在细胞黏附功能上的联系。本项目的研究成果全面地展示了KANK1介导的相互作用网络形成的结构基础；阐释了KANK1在细胞黏附及细胞迁移中的核心组织和调控作用；为今后研究黏着斑中相关蛋白质分子机器奠定了坚实的理论基础。