FBXW7基因突变驱动的食管鳞癌放疗后复发的机制研究

Relapsed esophageal squamous cell cancer (ESCC) remains one of the leading causes of mortality for all ESCC treated with definitive radiotherapy. The prognosis for those patients is dismal, even with aggressive salvage treatment. The mechanisms remain unknown how the genes drive radiotherapy resistance in relapse ESCC. In preliminary work, we exome sequenced 13 paired diagnostic and relapsed ESCC showed 3 of the 13 relapse tumors (23%) showed mutations in FBXW7 and NRF2. We give hypothesis: FBXW7 activates the KEAP1-NRF2 signaling pathway to exhibit relapse-specific enrichment due to radiotherapy. Human esophageal cancer tissue specimen, esophageal cancer cell line and nude-mouse transplanted tumor model are used to investigate the role of FBXW7 in radioresistence by gene sequencing, Western-blot, lentiviral transfection, RNA interference in vivo, vitro and molecular level. Our findings provide the rationale for genetic characterization of relapse ESCC and show that FBXW7 mutations may function as a biomarker for new therapeutic approaches to refractory disease.

放疗后复发是食管癌放射治疗失败的常见原因之一，基因突变与调控在其中起重要作用。本课题组收集了食管鳞癌放化疗后复发患者的治疗前和复发后配对标本，全外显子测序发现复发标本中出现多个继发性FBXW7基因突变，而NRF2突变放疗前后均高发。细胞实验证实FBXW7突变的食管鳞癌细胞放射后凋亡能力下降、克隆形成能力增加，NRF2表达也显著升高。由此我们推测放射线激发FBXW7基因突变，通过KEAP1-NRF2信号通路驱动了食管鳞癌放射抵抗和复发。为了验证这一假设，本项目将借助组织标本、食管鳞癌细胞株、裸鼠移植瘤模型，采用外显子测序、Western-blot、病毒干扰等方法，探寻FBXW7基因驱动食管鳞癌的放射抵抗和复发机制。本研究突破传统认为的肿瘤细胞存在抵抗基因导致放疗后残留和复发，希望从放疗后肿瘤细胞出现新的抗放射基因突变和克隆演化着手，揭示放疗抵抗的新机制，为克服食管癌放疗抵抗提出新的思路。

放疗后复发是食管癌放射治疗失败的常见原因之一，基因突变与调控在其中起重要作用。本课题组收集了食管鳞癌放化疗后复发患者的治疗前和复发后配对标本，全外显子测序发现复发标本中出现多个继发性FBXW7基因突变，而NRF2突变放疗前后均高发。细胞实验证实FBXW7突变的食管鳞癌细胞放射后凋亡能力下降、克隆形成能力增加，NRF2表达也显著升高。由此我们推测放射线激发FBXW7基因突变，通过KEAP1-NRF2信号通路驱动了食管鳞癌放射抵抗和复发。为了验证这一假设，本项目将借助组织标本、食管鳞癌细胞株、裸鼠移植瘤模型，采用外显子测序、Western-blot、病毒干扰等方法，探寻FBXW7基因驱动食管鳞癌的放射抵抗和复发机制。本研究突破传统认为的肿瘤细胞存在抵抗基因导致放疗后残留和复发，希望从放疗后肿瘤细胞出现新的抗放射基因突变和克隆演化着手，揭示放疗抵抗的新机制，为克服食管癌放疗抵抗提出新的思路。