多功能聚氨酯纳米药物载体材料的制备与药物控制释放研究

The aim of this project is to develop novel mutifuntional nonocarriers based on biodegradable block polyurethanes for targeted cancer therapy through molecular design, and study their drug controlled release properties. Firstly, piperazine and ketal bond with pH-sensitivity, disulfide linkage with redox-responsiveness as well as cRGD with targeting ability will be sequentially introduced into various polyurethane systems for preparing multiblock polyurethane polymers with different structures and properties. Then, the nano-micelles with different functional groups will be prepared by self-assembly and the scientific roles of these functional groups on drug controlled release properties, cell internalization, stimuli-responsiveness and targeting performance of nano-micelles will be systematically discussed. Finally, through appropriate molecular design and blending methods, a pH-sensitive double-targeting nonocarrier with ketal-linked MPEG will be prepared by self-assembly, and the multiple functionalities such as biodegradability, biocompatibility, long circulation, targeting, cell internalization, stimuli-responsiveness and controlled drug release will be simultaneously achieved within a same micelle, for providing a new facile and economical approach to the design and preparation of drug nano-carriers with multifunctional properties, and an ideal drug carrier for potential clinical use of cancer therapy.

本课题的目标是制备一系列新型的多功能聚氨酯纳米药物载体，并对其抗肿瘤药物的控制释放性能进行研究。首先，将具有pH敏感性的环状三级胺、缩酮键，以及具有还原敏感性的二硫键引入到不同的材料中，制备一系列具有不同结构和功能的聚氨酯材料，然后再将肿瘤靶向配体引入聚合物中；通过自组装方法获得不同功能的纳米载药胶束；并详细探讨这些功能基团与聚氨酯纳米胶束的药物控制释放性能、细胞内化、刺激响应性和靶向性之间的科学问题。最后，利用共混的思想及聚氨酯优异的分子可剪裁性，制备出外层MPEG酸敏感可离去的兼具EPR效应和主动靶向效应的双敏感智能药物控释载体，合理的实现无毒可降解、长循环、靶向、高效细胞内化、刺激响应和可控释放等功能。通过对上述体系的研究，探索不同靶向方式的纳米载药胶束在体外与动物体内药物靶向释放的差异，为多功能靶向药物载体的设计提供新的思路和方法，并为癌症治疗提供一种具有临床应用潜力的药物载体。

具有肿瘤微环境响应性的高分子药物载体，能够依据肿瘤组织独特的生理特征智能性的输送和释放药物，以降低化疗药物的毒副作用和增强治疗效果，因而具有重要的研究价值和应用前景。在本项目中，项目研究团队通过分子设计，开发了一系列基于生物相容性高分子材料的肿瘤微环境响应的（pH、氧化还原环境变化等）药物载体系统，主要包括：1）基于聚氨酯材料的pH和还原双敏感纳米药物载体、还原敏感核交联纳米药物载体、pH响应的还原交联纳米药物载体以及电荷反转纳米药物载体；2）基于聚氨基酸材料的二硫键交联纳米药物载体；3）基于天然多糖的pH敏感葡聚糖键合药主动靶向纳米颗粒、pH敏感PEG-葡聚糖纳米药物载体；4）基于主-客体化学的pH敏感性超分子自组装纳米药物载体等。通过对以上体系的化学和生物学研究表明：载体的肿瘤微环境响应功能可以明显改善药物的细胞内释放效率；而二硫键交联结构的引入可以显著增强载体的载药稳定性，提高药物的传输效率；通过靶向基团引入，能够明显提高载体的细胞内吞效率，增强纳米药物的选择性和治疗效果。以上研究结果表明，本项目开发的肿瘤微环境响应性纳米药物载体在降低小分子化疗药物毒副作用和改善药物的传输效率等方面具有良好的应用前景。本项目研究成果共发表SCI论文7篇（其中IF > 5.0的论文4篇）；申请中国发明专利5项（其中2项已授权），培养博士研究生2名；作为第三完成人，获得2015年吉林省科技进步二等奖一项。