生殖细胞介导脯氨酸代谢缺陷诱导的线虫早衰的机制研究

Aging is a complex phenotype that involves interaction and coordination of different tissues. Recent studies reveal that amino acids metabolism plays essential roles in modulating aging process. We have discovered that disruption of proline metabolism, by mutation of its enzyme coding gene alh-6, leads to premature aging in C. elegans. However, how alh-6 impacts the process of aging at the organismal level remains elusive. Our preliminary data have shown that alh-6 affects reproduction in a cell non-autonomous manner and germline is required for the premature aging phenotype, indicating an essential role for germline in mediating the premature aging of alh-6 mutants. This project aims to elucidate the role for germline in coordinating premature aging of alh-6 mutants and dissect the molecular mechanisms involved. Firstly, we will examine the effects of alh-6 mutation on different types of germ cells and determine the germ cell type(s) responsible for premature aging phenotype. Secondly, we will study possible signaling pathways linking proline metabolism to germline regulation. Finally, signaling molecules responsible for germline mediated premature aging will be determined. Our project would provide mechanistic insights into the effects of proline metabolism on germline and aging, and reveal the central role for germline in coordinating premature aging.

衰老是极其复杂的生物学过程，涉及机体不同组织间的相互协同和作用。氨基酸代谢在衰老调控中起着重要作用。申请者前期研究发现脯氨酸代谢是衰老新的调控通路，其代谢基因alh-6的突变可诱导线虫早衰，但该调控在机体层面发挥作用的机制尚待阐明。申请者的初步实验结果显示，alh-6可通过细胞非自主的方式影响生殖细胞，生殖细胞的缺失或抑制则可逆转alh-6突变诱导的早衰，表明生殖细胞在协同整个机体的早衰过程中起着承上启下的关键作用。据此，本项目以生殖细胞为核心，拟在alh-6突变诱导的早衰模型中进行以下三方面的研究：（1）不同类型生殖细胞形态和功能的变化及其在早衰调控中的作用；（2）alh-6调控生殖细胞的分子机制；（3）生殖细胞介导早衰的分子机制。通过该研究，阐明生殖细胞在alh-6突变诱导的早衰过程中的功能及分子机制，深化对脯氨酸代谢通路生理学功能的理解，也为生殖细胞在早衰调控中的作用提供新的认识。

代谢在衰老调控中起着举足轻重的作用。脯氨酸代谢是衰老新的调控通路，其代谢基因alh-6的突变可诱导线虫早衰，但该调控在机体层面发挥作用的分子和细胞机制尚待阐明。我们发现，固有免疫系统在脯氨酸代谢缺陷对寿命的调控中可能起着重要作用。病原菌感染能激活脯氨酸代谢基因的表达，在食物中添加脯氨酸能增加动物对病原菌感染的耐受，而抑制脯氨酸代谢会加速动物死亡。当动物遭受感染后，激活的线粒体脯氨酸代谢会积累其代谢中间分子P5C，进而产生更多的ROS，而ROS会进一步激活转录因子SKN-1，上调一系列解毒和抗氧化的基因的表达，以此增加动物对病原菌感染的耐受，从而提高动物的存活率。其次，我们发现神经和骨骼肌组织的脯氨酸代谢通过影响精细胞发挥衰老调控作用，并鉴定出下游的关键信号分子DAF-9和DAF-16，缺失daf-9或daf-16基因导致脯氨酸代谢衰老调控作用消失。最后，我们还研究了不饱和脂肪酸对衰老的调控。发现当幼虫暴露于环境高温时，油酸通过激活组蛋白乙酰化反应，促进免疫和解毒相关基因表达，而且该表观遗传反应存在记忆性，导致应激反应持续激活，进而促进寿命延长。我们的研究为理解氨基酸代谢和脂肪酸代谢的衰老调控机制提供了基础，为代谢和衰老相关疾病的治疗提供了理论依据。