TRPV1调控Ca2+重建细胞间缝隙连接对脂肪重塑的影响

目前研究表明，Ca2+是脂肪生成的关键效应分子之一，而Ca2+也是调控脂肪细胞间缝隙连接蛋白（Cx43）的重要信号分子，Cx43功能异常可影响细胞间信号传递，并影响细胞间代谢偶联而参与肥胖的发生。最近我们研究发现一种新的非选择性阳离子通道TRPV1在肥胖小鼠及肥胖者表达减低，激活TRPV1增加前脂肪细胞钙内流，减少脂质生成。因此我们设想TRPV1可能通过介导Ca2+信号调控Cx43的通透性及其相关的脂代谢关键激酶　AMPK。在高脂饮食或遗传因素的作用下，TRPV1功能减低，Ca2+依赖的AMPK失活，代谢-分化失偶联导致脂肪生成增加而引起肥胖。为证实提出的假设，本研究拟通过饮食诱导肥胖大鼠及TRPV1-/-模型，从整体、细胞和分子水平观察TRPV1调控Ca2+对脂肪细胞Cx43及其对脂肪重塑的影响及分子机制，从新的角度阐明肥胖的发病机制，为控制肥胖新制剂的开发提供依据。

本研究通过饮食诱导肥胖大鼠及TRPV1-/-小鼠模型，从整体、细胞和分子水平观察TRPV1 调控Ca2+对脂肪细胞Cx43 及其对脂肪重塑的影响及分子机制，从新的角度阐明肥胖的发病机制，为控制肥胖新制剂的开发提供依据。研究发现：.1.辣椒素激活TRPV1，可上调脂肪组织GLUT4的表达，并可减少高脂饮食诱导的肥胖小鼠体重增加，改善胰岛素抵抗，而TRPV1敲除后则此作用消失。.2.在体和细胞实验探讨TRPV1改善脂肪重构的机制。应用共聚焦技术检测TRPV1与CX43间的关系，给予TRPV1拮抗剂和Cx43抑制剂，显著影响其相互作用，提示两者之间存在内在联系。进一步研究显示，TRPV1可调控CX43，并通过CX43激活Ca2+相关P-CaM/CaMK及PPARdelta和HSL而增加脂代谢，减少脂质集聚，改善内脏脂肪重构。本研究揭示TRPV1 在脂肪生成中的作用及其发生的新机制，为肥胖的防治提供依据。.3.我们以肥胖大鼠为模型，探讨代谢性核受体PPARs在肥胖及其相关并发症中的作用。研究发现，肥胖大鼠肾组织PPARδ表达显著减低，体外激活PPARδ后，系膜细胞产生细胞外基质明显减少，并与抑制MAPK通路有关，提示PPARδ具有防治肥胖相关性肾病的发生，为药物干预肥胖及其靶器官损害提供了依据。而PPARγ激活增加NO合成改善内皮功能，与激活PPARδ及Akt和eNOS信号通路有关，为药物干预代谢综合征血管功能紊乱提供了理论依据。.4.已发表SCI论文2篇(IF 3.92,IF 2.68) 和CSCD 1篇，已投稿1篇（International Journal of obesity,in review)。培养硕士研究生5名。