新型倍它环糊精及其衍生物聚乙二醇磁导靶向材料的一步法制备及体内外抗肿瘤活性研究

Magnetic targeted drug delivery system is one of the most important formulations for the treatment of tumors. Magnetic-targeted drug carrier is the key factor of this system. After long-term verification，our laboratory had found an unique one-pot coupling reaction which could graft doxorubicin hydrochloride to the surface of amino-modified Fe3O4 magnetic nano-particles easily in aqueous by an double- functional Polyethylene glycol derivates. The prepared particles showed superparamagnetism and high saturation magnetization.They also showed stronger anti-cancer effects and lower toxicity compared to free drug both in vitro and in vivo. On the basis of this study, our group will firstly apply the same coupling reaction to connect beta-cyclodextrin, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin,and sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin to the amino-modified nano-particles respectively, and then study their inclusion effects and controlled-release effects for 5-fluorouracil. Also, we will firstly evaluate some important properties about these new drug carriers, such as the physicochemical performance, magnetic properties, antitumor activities and antitumor mechanism and so on. These studies are necessary to provide theoretical basics for the possible application of cyclodextrin-Polyethylene glycol-magnetic materials as good magnetic targeting drug carriers.

磁靶向给药系统是治疗肿瘤的重要剂型。磁性载体是磁导靶向治疗中的关键因素。课题组经过长期验证，采用聚乙二醇双功能试剂，通过一步偶联反应，在室温条件下，即可实现水溶液中盐酸阿霉素分子与氨基修饰磁性纳米颗粒的偶联。该颗粒具有超顺磁性和较高的饱和磁化强度，在体内外都显示出了较强的抗癌活性和较低的毒性。本课题拟在上述研究的基础上，采用同种偶联试剂，分别将倍它环糊精、羟丙基倍它环糊精、磺丁基醚倍它环糊精分子偶联于氨基修饰的磁颗粒表面，制备新型环糊精-聚乙二醇-磁导靶向纳米材料，并以5-氟尿嘧啶作为模型药物，考察该体系对难溶性化疗药物的承载及缓释能力。通过对该体系的理化性能、磁学性能、体内外抗癌活性及抗癌机理等方面的深入研究，为新型可传载多种抗癌药物的环糊精-聚乙二醇-磁靶向系统的研究提供理论依据。

磁靶向给药系统是治疗肿瘤的重要剂型。磁性载体是磁导靶向治疗中的关键因素。课题组采用聚乙二醇双功能试剂，通过一步偶联反应，在室温条件下，即可分别实现水溶液中，倍它环糊精、羟丙基倍它环糊精、磺丁基醚倍它环糊精分子与氨基修饰磁性纳米颗粒的偶联，制备了系列倍它环糊精、聚乙二醇衍生物修饰的磁性纳米颗粒。系列磁性纳米颗粒对三种化疗药物5-氟尿嘧啶、阿霉素、鬼臼毒素都显示出了一定的携载能力。药物的体外释放试验表明，载药磁颗粒属于缓释颗粒。通过L9（34）正交试验，确立对5-氟尿嘧啶携载率最高的磁性纳米颗粒为羟丙基倍它环糊精/聚乙二醇4000修饰的磁性纳米颗粒（HP-β-CD/ PEG4000@MNPs）。三批产物对化疗药物5-氟尿嘧啶的平均载药量为1.225%，RSD为1.93%。携载有5-氟尿嘧啶的HP-β-CD/ PEG4000@MNPs在体外对三种癌细胞胃癌细胞（BGC-823）、肝癌细胞（HepRG）、结肠癌细胞（SW480）都有显著的抑制作用（P＜0.05），而对正常胃上皮细胞（GES-1）毒性较低。该载药磁纳米颗粒生物相容性好，无溶血性，对小鼠H22肝癌移植瘤具有一定的抑制作用，抑瘤率33.98%（空白磁颗粒组抑瘤率18.59%）。病理组织切片显示，给药组的肿瘤细胞均出现不同程度的凋亡、坏死。5-氟尿嘧啶载药磁颗粒可以显著增强移植瘤小鼠胸腺和脾脏的脏器指数，有效提高小鼠的免疫功能。项目组成员制备的HP-β-CD/ PEG4000@MNPs磁性纳米颗粒，制备方法简单，具有超顺磁性，生物相容性好，对多种化疗药物尤其是难溶性的化疗药物显示出了良好的携载和体外缓释效果。携载有5-FU的HP-β-CD/ PEG4000@MNPs磁性纳米颗粒，在体外细胞实验和小鼠体内都显示出了良好的抑癌效果，有望成为磁导靶向制剂的优良载体。