1,25(OH)2D3/维生素D受体调控PKCdelta/ERK信号通路及其在系统性红斑狼疮中的作用

The pathogenesis of systemic lupus erythematousus(SLE) is not well clarified yet. Previous researches have documented that abnormal T cell signaling pathways are important in the pathogenesis of SLE and impaired PKCdelta(PKCδ)/ERK signaling pathway contribute to the autoreactivity in SLE CD4+T cell,but the underlying mechanism is still unknown. We found dysfunctions of 1,25(OH)2D3 and the vitamin D receptor (VDR) in SLE patients. The binding of 1,25(OH)2D3 to VDR can modulate the PKCδ/ERK signaling pathway. We hypothesize that impaired PKCδ/ERK signaling pathway caused by 1,25(OH)2D3/VDR dysfunction play a important role in the pathogenesis of SLE: impaired PKC/ERK signaling pathway cause the production of diverse autoantibodies through autoimmune related genes over-expression in CD4+ T cell. To test the new hypothesis, we verify that 1,25(OH)2D3/VDR dysfunction suppress PKCδ/ERK signaling pathway and increased 1,25(OH)2D3/VDR activation can reverse autoreactivity in SLE CD4+T cell.

系统性红斑狼疮(SLE)发病不清,T细胞信号通路异常在SLE发病中起重要作用,研究发现SLE CD4+T细胞自身反应性与PKCdelta及下游ERK信号通路缺陷密切相关,但引起PKCdelta/ERK信号通路缺陷的机制不清;SLE有1,25(OH)2D3、维生素D受体(VDR)活性降低, 研究表明1,25(OH)2D3 与VDR结合参与PKCdelta/ERK信号通路的调节。为此我们提出1,25(OH)2D3/VDR活性降低通过抑制PKCdelta/ERK信号通路,致与自身免疫有关基因在CD4+T细胞过度表达，使CD4+T细胞具有自身反应性，导致SLE的全新假说。本研究通过验证1,25(OH)2D3/VDR活性降低抑制PKCdelta/ERK信号通路, 增加1,25(OH)2D3/VDR活性逆转SLE CD4+T细胞自身反应性来证实这一全新假说，为临床SLE的治疗提供新思路与药物治疗靶点。

系统性红斑狼疮(SLE)发病不清,T细胞信号通路异常在SLE发病中起重要作用,研究发现SLE CD4+T细胞自身反应性与PKCdelta及下游ERK信号通路缺陷密切相关,但引起PKCdelta/ERK信号通路缺陷的机制不清;SLE有1,25(OH)2D3、维生素D受体(VDR)活性降低, 研究表明1,25(OH)2D3与VDR结合参与PKCdelta/ERK信号通路的调节。这篇研究的目的是研究1,25(OH)2D3 and Vitamin D Receptor 通过调节CD4+ T Cells的活性和PKCδ/ERK Signaling Pathway 在SLE发病机制中的作用。研究结果发现，与健康对照组相比，SLE患者血清1,25（OH）2D3水平和外周血VDRmRNA表达均降低。 1,25(OH)2D3和VDR可以抑制CD4+T细胞的活化，并通过抑制PKCδ/ ERK途径和促进T细胞CD11a，CD70和CD40L的DNA甲基化来抑制SLE的免疫应答。.动物实验中，与正常小鼠相比，SLE小鼠的CD4 +，CD4 + / CD8 +比值和DP淋巴细胞水平降低。 SLE相关指标的水平均显着增加，随后是严重的皮肤溃疡和泌尿系统感染。随着时间的增加，在1,25（OH）2D3组中，皮肤溃疡和泌尿系统感染得到明显改善，CD4 +，CD4 + / CD8 +比率和DP淋巴细胞增加，而SLE相关指标的水平均下降。对照组和VDR敲入+ 1,25（OH）2D3组的生物指标无明显变化。 SLE症状在VDR敲除组中逐渐发生。这项研究表明，VDR和1,25（OH）2D3可以升高CD4 + / CD8 + DP T淋巴细胞并减少炎症因子的表达，从而抑制SLE的发展和进程。