25-羟基-原人参三醇调控HMGB1信号通路保护阻塞性睡眠呼吸暂停所致的心脏损伤及其机制的研究

Cardiac injury caused by obstructive sleep apnea (OSA) is one of its serious complications. Despite a high prevalence in the aged, there is currently no effective therapy. Chronic intermittent hypoxia (CIH) is importantly contribute to the pathogenesis of OSA-induced cardiac injury, and the hypoxic/normoxic alternation associated cardic damage essentially resembles to myocardial ischemia-reperfusion injury （MI/RI）. HMGB /TLR-4/NF-κB is a recently discovered and late-stage immuno inflammatory pathway. Our previous study showed that 25-OH-PPT, a novel ginseng monomer protected rat against MI/RI and can reduce H2O2-induced apoptosis in H9c2 cardiomyocytes. Therefore, this study intends to explore the protection of 25-OH-PPT on cardiac injury induced by OSA and its regulation of HMGB1 signaling pathway . In this study, the cardiac injury caused by chronic intermittent hypoxia will be examined in a mice model and in vitro hypoxia/reoxygenation-induced H9c2 cardiomyocytes. The proposed study will help to clarify the protective role of 25-OH-PPT in the pathogenesis of OSA-induced cardiac injury and its mechanisms and targets. The study will also provide a theoretical basis for the development of new monotherapy drugs for the treatment of cardiac injury caused by OSA.

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）所致的心脏损伤是OSA严重的并发症之一，老年人发病率较高，目前尚无较好的治疗手段。慢性间歇性低氧（CIH）是该病的重要病因，这种低氧/正常氧交替出现所致的心脏损伤与心肌缺血再灌注损伤（MI/RI）发病机理相似。HMGB1/TLR-4/NF-κB是新近发现的晚期免疫炎症通路。本课题组前期研究表明25-羟基-原人参三醇（25-OH-PPT）可以保护大鼠MI/RI，减轻H2O2诱导的H9c2心肌细胞凋亡。故本课题组拟在前期工作的基础上探索25-OH-PPT对OSA所致心脏损伤的保护作用及其对HMGB1信号通路的调控。本课题拟用体内CIH所致的小鼠心脏损伤的模型、体外缺氧/复氧诱导的H9c2心肌细胞损伤的模型深入研究。希望明确25-OH-PPT对OSA所致的心脏损伤具有保护作用和作用机制及靶点，为开发治疗OSA所致的心脏损伤的中药新药单体提供理论基础。

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）所致的心脏损伤是其严重的并发症之一，老年人发病率较高，目前尚无较好的治疗手段。慢性间歇性低氧（CIH）是该病的重要病因，免疫炎症反应参与了CIH所致心脏损伤的发病过程。我们的研究发现，给予C57BL/6小鼠CIH 8w后出现了心脏损伤，HMGB1/TLR4 / NF-κB/NLRP3信号通路及相关的免疫炎症因子参与其中。25-羟基-原人参三醇（25-OH-PPT）是新的人参单体，它提高了CIH小鼠的心功能、减少心肌细胞损伤及细胞凋亡等，对CIH所致的小鼠心肌损伤具有保护作用，其作用是通过调控HMGB1/TLR4 / NF-κB/NLRP3信号通路及相关的免疫炎症因子实现的。我们的体外研究发现25-OH-PPT可以减少间歇性低氧（IH）（低氧35min,常氧25min，6个循环）所致的H9c2心肌细胞的损伤，增加细胞活力，减少凋亡等。其次我们进行药物组和IH组的差异表达基因分析，重点选取了炎症因子、细胞粘附因子VCAM1进行进一步研究。我们发现25-OH-PPT保护IH所致的H9c2心肌细胞的损伤的机制可能通过减少及VCAM1炎症因子的表达实现的。最后我们更加深入的研究发现25-OH-PPT通过调控上游通路MAPK和NF-κB（p65），实现下调VCAM1及其他炎症因子的表达，来发挥减少炎症反应作用的。综上本课题解析了新的人参中药单体25-OH-PPT对间歇性低氧所致的心肌损伤具有保护作用、分子机制及作用靶点，为开发治疗OSA合并症的中药单体提供实验基础和理论依据。