BDNF信号通路在颈部脊髓损伤后呼吸功能修复机制中的作用

颈部脊髓损伤后引起呼吸调控通路破坏，呼吸肌麻痹甚至危及生命。呼吸调控通路中有一休眠状态的交叉性膈神经通路在颈部脊髓损伤后仍保留神经通路完整性。前期工作发现，这条膈神经通路在发育中从激活变为失活状态。颈部脊髓损伤后，此交叉性膈神经通路能缓慢激活且效率很低，但由失活向激活转变的信号转导机制尚不清楚。脑源性神经营养因子（BDNF）具有保护神经元和促进神经细胞再生功能。BDNF还参与调控NMDA和AMPA受体并与呼吸中枢的信号转导有着密切关系。本课题拟研究BDNF参与调控交叉性膈神经通路的信号传导及促进脊髓损伤后呼吸功能修复，为此，拟动态监测大鼠颈部脊髓损伤后呼吸功能恢复中，BDNF及其信号转导下游的相关受体蛋白在交叉性膈神经通路上的表达和功能定位改变；神经药理研究拟采用外源性BDNF快速激活交叉性膈神经通路并探索其分子信号转导机制。本课题的研究结果有望为寻找新的治疗脊髓损伤方案提供理论依据。

神经损伤后再生与修复一直是这一领域的研究难点。脊髓损伤后引起呼吸调控通路破坏，呼吸肌麻痹甚至危及生命。研究发现，在呼吸调控通路中有一休眠状态的交叉性膈神经通路在颈部脊髓损伤后仍保留神经通路完整性。如果颈部脊髓损伤后能激活这条失活状态的交叉性膈神经通路，那将会改善脊髓损伤后引起呼吸肌麻痹显著提高患者生活质量。BDNF是中枢神经系统中最丰富的神经营养因子之一。目前研究发现在神经系统发育、成熟过程中，BDNF在维持神经元功能，促进神经元损伤后再生修复，防止神经元退行性变等方面发挥重要作用。 本课题组采用颈部脊髓损伤动物模型及特有的交叉性膈神经通路研究BDNF参与调控呼吸神经通路的信号转导。结果发现外源性给予BDNF治疗可有效激活交叉性膈神经通路的NMDA和AMPA受体神经信号传导，促进脊髓损伤后呼吸功能修复。在髓鞘内给予BDNF治疗后，患侧膈神经电生理记录显示交叉性膈神经通路被激活。颈部脊髓的BDNF和TKB受体表达增加，膈神经元的兴奋性神经递质受体NR2A和GluR1受体表达明显增加。我们的结果显示外源性BDNF治疗能调控递质受体的表达，发挥突触重塑作用，改善脊髓损伤后引起呼吸麻痹。然而在髓鞘内给予BDNF治疗是一种创伤性治疗，增加脊髓损伤后感染风险。因此本课题组发现使用非创伤性药物诱导也可增加BDNF表达，我们比较两种方法的差异发现，非创伤性药物诱导引起的交叉性膈神经通路激活时间更长，药物作用更易于维持。而且使用非创伤性药物治疗是诱导内源性BDNF表达增加，因此BDNF更能有效表达在脊髓损伤区附近产生作用。此外，BDNF对神经系统疾病特别是脑缺血后神经损伤修复也被广泛关注。BDNF对脑损伤后有神经保护和促进神经再生作用。本课题组研究了BDNF表达与急性缺血性脑卒中神经功能修复的关系。研究结果发现BDNF水平在急性脑梗死后表达越高，患者脑梗死后功能修复的越明显。本课题组发现的通过非创伤性药物治疗诱导BDNF表达增加来调控神经递质可塑性，并促进中枢神经系统损伤后再生与功能恢复。由此，本课题的研究结果为寻找无创性治疗神经损伤提供了新的理论和试验依据。