核受体共抑制因子(NCoR1)调控胰岛素抵抗在肝缺血再灌注损伤中的机制研究

Hepatic ischemia-reperfusion injury (lRI) is common in hepatobiliary surgery. Liver injury is inevitable after occlusion of hepatic blood flow during operation. Severe liver IRI can lead to graft failure and biliary graft related complications. Insulin resistance is an important cause of severe complications after IRI. Nuclear receptor corepressor 1 (NCoR1) is a widely recognized molecular regulator of cellular energy, metabolism, and organ development. Inhibition of its activity can increase the gene expression in glucose and lipid metabolism. Our previous studies have found that liver specific knockout of NCoR1 can promote the early accumulation of glucose and fat in liver regeneration and accelerate the recovery of liver volume and function. Therefore, reprogramming the metabolic process of hepatocytes, may become a new direction for the study of IRI. This study intends to further explore the role and molecular mechanism of NCoR1 regulating liver IRI after acute and chronic liver injury by molecular biology, cytology and animal experiments.

肝脏缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, lRI)常见于肝胆及移植手术。阻断肝血流或供肝离体过程不可避免造成肝损伤。严重的肝脏IRI将导致术后肝功能衰竭及胆道并发症，对患者预后产生严重影响。胰岛素抵抗是产生IRI后并发症的重要原因，目前仍缺乏有效治疗手段。核受体共抑制因子1（NCoR1）是一个广泛调控细胞能量、代谢、器官发育的表观调控分子, 抑制其活性可以上调糖脂代谢的基因表达。前期研究发现，肝脏特异性敲除NCoR1可以促进肝再生早期脂肪堆积，加快肝脏体积和功能恢复。因此，我们推测重编程肝脏代谢通路，可能成为治疗缺血再灌注损伤的新策略。本研究结合生物信息学、分子生物学、细胞学、动物学实验等手段，以期找出NCoR1调控胰岛素抵抗的关键分子和信号通路，深入探索NCoR1调控缺血再灌注损的作用和机制，优选促进肝脏缺血再灌注损伤后自我修复的分子靶标。

肝脏缺血再灌注损伤（Ischemia Reperfusion Injury, IRI）常见于肝癌切除及肝脏移植手术。严重的IRI将导致术后肝功能不全及胆道相关并发症。肝细胞代谢功能受损，如胰岛素抵抗、胆汁淤积等是IRI后最具特征的细胞学表现。核受体共抑制因子（NCoR1）是一个调控肝细胞代谢重编程的关键分子，其在IRI中的作用机制尚未阐明。本研究利用小鼠IRI模型验证了NCoR1在IRI后的表达变化及其可能影响的代谢表型，并对其可能调控的靶基因做了初步生物信息学分析及表达验证。该研究进一步证实了NCoR1下调可在轻度IRI后介导糖转运蛋白GLUT4及胆汁酸代谢关键分子ABCC2的上调，促进肝脏功能恢复。而在重度的IRI中，这一生物过程被抑制。使用小分子抑制剂RGFP966可有效缓解重度IRI后的肝脏代谢抑制。同时我们利用团队研发的肝脏离体机械灌注(MP)仪器，研究了DCD供体猪肝获取模型后，离体肝脏的功能变化和代谢表型。并证实低温携氧机械灌注(HOPE)可有效改善复流后肝脏的血糖利用及胆汁酸排泄。上述研究将为我们阐明肝脏IRI中NCoR1调控代谢重编程的作用机制，为我们进一步找到干预肝脏IRI的靶标提供理论依据。近年来MP技术为肝脏移植及离体供体保护带来革命性的变化，本研究将“代谢重编程”理念，通过MP技术在供体评估、供体修复领域做了初步的创新实践。