GATA2通过正调控CD47促进FLT3-ITD阳性AML细胞免疫逃逸的分子机制研究

CD47 is highly expressed in most tumors and plays an important role in tumor immune escape. Its regulation mechanism is not yet clear. It is reported that the overexpression of CD47 and GATA2 are mostly presented in FLT3-ITD positive AML patients. We speculated that there may exist regulation between GATA2 and CD47. After GATA2 knockdown in FLT3-ITD positive AML cell lines, the results show that CD47 expression levels decreased, AML cell immune escape is inhibited, proliferation ability declines. It is indicated that GATA2 promotes the immune evasion and proliferation of FLT3-ITD positive AML cells by positively modulating CD47 expression. This project intends to use in vitro phagocytosis experiments and xenograft experiments to further study the molecular mechanisms by which GATA2 promotes immune escape and proliferation of AML cells, and to assess the potential of the GATA2-CD47 axis as a molecular target. The successful implementation of this project will likely provide new targets and new strategies for the precise treatment of AML.

CD47在大多数肿瘤中高表达，在肿瘤免疫逃逸过程中发挥重要作用，其调控机制尚不清楚。在AML中FLT3-ITD突变同时伴随CD47和GATA2过表达，据此推测它们存在调控关系。我们在FLT3-ITD阳性AML细胞中敲低GATA2，结果显示CD47表达水平下降，AML细胞免疫逃逸受到抑制，增殖能力下降。提示GATA2通过正调控CD47表达促进AML免疫逃逸和增殖。本项目拟利用体外吞噬实验和移植瘤实验，进一步研究GATA2促进AML细胞免疫逃逸和增殖的分子机制，同时评估GATA2-CD47轴作为分子靶标的可能性。本项目的成功开展将有可能为AML的精准治疗提供新靶点和新策略。

FLT3-ITD阳性的AML患者比率约为20%-25%，具有预后不良、复发风险高、生存率低等特征。尽管针对FLT3-ITD突变的一些小分子抑制剂已经被开发，由于低效价和易耐药等原因对于患者的临床疗效不佳。因此，探究FLT3-ITD突变中介导的AML发生以及耐药的分子机制具有重要的研究价值。本项目从三个方面出发，分别研究FLT3以及同属受体酪氨酸激酶家族的FGFR1在白血病中的重要作用。首先，FLT3-ITD阳性患者的免疫逃逸研究发现效应分子CD47上游的调控基因非常复杂，可能是以复合物的形式发挥功能，仍需进一步研究证实。其次，我们深入剖析了MPAL患者的突变克隆进化，发现FLT3突变可能是患者复发的重要诱因（Cancer Genetics. 2020 Jan;240:59-65. DOI: 10.1016/j.cancergen.2019.11.007）。最后，我们识别了HOOK3-FGFR1新融合基因并证明其可以诱导NF-kappaB信号的激活（Cancer Cell International. (2022) 22:40. doi: 10.1186/s12935-022-02451-y. Online ahead of print）。本项目的成功开展，不仅能够为AML免疫逃逸的调控机制提供新依据，同时为AML药物的研发以及FGFR1重排患者的联合治疗提供了潜在的靶点。项目资助发表SCI论文2篇 (总影响因子大于8)。在研期间与其他研究生导师共同培养研究生3名，均已毕业。项目获批经费21万元，累计支出14.7016万元，各项支出基本与预算相符。剩余经费6.2984万元，将用于本项目研究的后续支出。