抗肿瘤先导植物药、金属基药物与人血清白蛋白相互作用的研究

人血清白蛋白是人血浆中最丰富的蛋白质,具有结合和运输大量外源药物的重要功能,对药物的动力学(吸收、分布、代谢、排泄)起到重要作用。目前,开发具有抗肿瘤活性的先导植物药和金属基药物是国内外研究热点之一,研究药物与白蛋白相互作用在药物开发中具有重要指导意义。本项目利用生物无机化学、结构生物学、分子生物学、同步辐射技术等方法手段研究人血清白蛋白、突变人血清白蛋白与植物药、金属基药物相互作用；中、长链脂肪酸对药物结合在白蛋白上的影响；不同药物共同与白蛋白结合时它们之间的相互影响。本项目将提供植物药、金属基药物与人血清白蛋白相互作用的模板；揭示中、长链脂肪酸影响药物结合在白蛋白上的分子起源；积累解释药物-白蛋白之间的定量构效关系的结构数据；为通过优化先导药物与白蛋白的结合亲和力来开发市场药物，开发白蛋白作为药物纳米载体,或者利用白蛋白控制药物释放提供重要的理论依据和结构基础。

人血清白蛋白是血浆中含量最丰富的蛋白质。大多数药物需要结合白蛋白运输到靶器官和组织，白蛋白对于药物的药代学和药动力学具有很大影响. 因此, 药物与白蛋白相互作用是发展新药需要考虑的重要因素之一。目前，白蛋白作为载药体系被广泛地研究, 白蛋白载药体系是最有前途提高药效、靶向性和降低药物副作用。 . 本项目利用多学科和前沿技术交叉拓展白蛋白生物无机化学学科领域，首次提出以白蛋白结构为导向设计药物和发展载药体系，本项目取得较好研究基础和一定的创新性成果：.(1) 首次揭示天然植物药物与人血清白蛋白相互作用的分子起源。.(2)揭示多种药物如何相互调控之间的结合能力和结合位点；创造性地通过阴离子药物修饰白蛋白IIA区域，使原本不能结合在白蛋白上阳离子药物能够结合IIA区域，为开发白蛋白同时递送多种药物协同治疗疾病奠定基础。.(3)提出基于白蛋白设计非甾体抗炎药的前药，成功地利用白蛋白酯酶活性把乙酰柳酸还原为柳酸，导致柳酸结合方式改变，降低原药结合能力，为柳酸在临床运用铺平道路。.(4)开创性提出基于白蛋白结构为导向设计抗肿瘤无机前药的研究思想，构建了基于白蛋白/白蛋白纳米粒的特定氨基酸和肿瘤细胞特性设计抗肿瘤动物模型，为提高抗肿瘤无机药物在体内的运输效率和药效做出前瞻性贡献。.(5)构建了多药物联合多靶向治疗肿瘤的白蛋白载药体系，为提高抗肿瘤药物在体内生物利用度和克服单一药物的耐药性奠定理论基础。