脂肪储存小滴蛋白5（LSDP5）对骨骼肌胰岛素敏感性的影响及机制研究

Skeletal muscle insulin resistance is the primary defect in type 2 diabetes. Disorders of lipid metabolism in skeletal muscle are colsely associated with insulin resistance. Studies in vitro and in vivo have documented that lipid droplet associated proteins take part in the regulation of lipid metabolism in skeletal muscle. Lipid storage droplet protein 5 (LSDP5) which was found most recently has expression on skeletal muscle of both rodents and human beings and its expression in mouse is up-regulated by PPARα. Results from our research group have found that the muscular expression of LSDP5 was higher in obese mice including C57BL/6J and db/db mice compared with control mice. Thus, we speculate that whether LSDP5 may paly an important role in the insulin sensitivity by control lipid metabolism in skeletal muscle. The present study will investigate the effects of LSDP5 in skeletal muscle lipid metabolism and insulin sensitivity based on our suppose.

骨骼肌胰岛素抵抗是多数2型糖尿病患者的初始缺陷。肌细胞内脂质代谢紊乱与骨骼肌胰岛素抵抗密切相关。研究表明，脂滴包被蛋白可能调控骨骼肌的脂代谢。新近发现的脂滴包被蛋白──脂肪储存小滴蛋白5（LSDP5）已被证实在啮齿类动物及人的骨骼肌细胞表达，在小鼠其表达受PPARα正向调控。课题组前期研究表明，LSDP5蛋白在高脂饮食诱导的肥胖小鼠以及db糖尿病小鼠的骨骼肌中表达增加。申请者设想：LSDP5是否通过调控骨骼肌的脂质代谢，从而影响骨骼肌胰岛素敏感性？PPARα激动剂非诺贝特改善骨骼肌胰岛素敏感性的作用是否与LSDP5（受PPARα调控）有关？基于此，本课题将探讨LSDP5对肌细胞内脂质积聚及代谢的影响，通过体内体外多种实验途径探索LSDP5对骨骼肌胰岛素敏感性可能存在的调控作用并探究潜在的分子机制，明确LSDP5在非诺贝特介导的胰岛素增敏中的作用，为进一步预防、治疗2型糖尿病提供理论依据。

脂肪储存小滴蛋白5（LSDP5）是近期发现的脂滴蛋白，以往在肝脏中的研究发现，其表达受游离脂肪酸调控，具有促进脂肪酸氧化、脂质沉积等作用。新近有学者发现LSDP5在胰岛β细胞也有表达，但其功能尚未完全阐明。本课题在细胞、动物水平探讨胰岛β细胞中LSDP5对脂毒性的影响，并在分子水平初步探讨机制。本课题发现LSDP5的表达受棕榈酸调控。过表达LSDP5促进细胞内脂滴形成，但可缓解棕榈酸对胰岛β细胞造成的脂毒性，使β细胞活力改善、葡萄糖刺激的胰岛素分泌增强。分子水平研究表明，GLP-1R、内质网应激关键蛋白（Xbp1-s、p-elf2α）可能参与LSDP5的抗脂毒性作用。此外，LSDP5在肝脏中还受PPARα激动剂正调控，而LSDP5表达增多可导致脂肪肝，是否非诺贝特（PPARα激动剂）治疗会引起脂肪肝这一副作用？本课题用高脂饮食喂养诱导的脂肪肝小鼠进行研究，结果发现，虽然治疗后肝脏中甘油三酯含量下降，但LSDP5蛋白表达水平无变化。而在人体肝脏标本中却发现LSDP5的表达在脂肪肝中明显升高，提示其在人类脂肪肝的发病过程中可能起重要作用。