rTMS抗抑郁作用的机制——从内源性大麻素系统到脑网络的双尺度研究

As the exploration of the current anti-depressive therapeutics, repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) may elicit its antidepressive effect via the working mechanisms more than antidepressants. Our investigations have demonstrated the persistent injury of the brain network induced by the dysfunction of endogenous cannabinoids system (eCBs) maybe the pathological basis of the repeated episodes of MDD. Thus we hypothesized that rTMS induced the antidepressive effect through ameliorating the damaged brain network by the regulation of eCBs. To further verify this hypothesis, we will demonstrate the correlation between the damaged brain network and the deficit eCBs and whether rTMS attenuate this injury in MDD patients by functional MRI and PET. Moreover, we also use cell specific CB1R knockout mice, micro-MRI, electrophysiological and neurobehavioral methods to clarify the regulation of eCBs induced by rTMS. This study will explorethe anti-depressive mechanism of rTMS and supply more detail evidences to optimize the rTMS treatment.

作为抑郁症治疗的重要补充方法，重复经颅磁刺激(rTMS)可能存在着与抗抑郁药物不同的生物学机制。我们前期的工作发现：持续存在的脑网络异常很可能是抑郁症反复发作的病理基础，而内源性大麻素（eCB）则是其背后的关键分子机制之一。rTMS可能在脑网络及eCB分子两个尺度上均有调节作用，进而产生抗抑郁作用。为验证上述假说，本课题拟从临床和基础实验两方面展开研究，首先使用神经影像学的方法观察抑郁症患者群体CB系统失衡情况与脑网络异常之间的相关性，并验证 rTMS 干预对上述病理改变的修复作用。进而以eCB基因敲除小鼠和细胞特异性 CB1R 基因敲除小鼠为研究平台，综合运用电生理、micro-MRI 技术和神经行为学等综合技术手段，验证 rTMS 对内源性大麻素的调节作用，系统阐明rTMS抗抑郁作用的生物学机制，为进一步优化rTMS治疗抑郁症提供理论基础，也可以为阐明抑郁症病因提供新的视角。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是目前抑郁症治疗的重要补充方法，不仅可以缓解抑郁症状，而且对预防抑郁复发有一定的作用，然而其背后的神经生物学机制仍有待阐明。本研究以海马-mPFC环路为核心，从脑网络连接、突触可塑性调控，宏观、微观两个尺度对rTMS 抗抑郁的生物学机制进行研究，为阐明抑郁症发病机制、建立在体客观评价方法、实现rTMS精准治疗提供科学依据和技术手段。我们初步完成了对郁症发病机制的研究，初步建立了在体客观评价方法以及rTMS精准治疗，主要结果如下：（1）通过影像学研究，提出了抑郁症脑网络模型，并在此基础上观察了基于影像学指导下的精准rTMS干预对伴自杀意念的抑郁症治疗作用。（2）明确了成年女性抑郁症患者血样脂质分子生物标记物，观察了rTMS对抑郁症患者血样内源性大麻素水平的调节作用，并初步观察了rTMS对脂质分子的影响。（3）发现了rTMS预防抑郁复发的作用，并从脑肠轴-内源性大麻素的角度探讨rTMS维持其长期疗效可能的机制。（4）明确了海马-mPFC环路是rTMS作用的关键靶点。并证实该神经环路的CB1受体，尤其是谷氨酸能神经元CB1受体在rTMS抗抑郁中的作用更为重要。本研究结果为系统阐明rTMS抗抑郁作用的生物学机制，为进一步优化rTMS治疗抑郁症提供理论基础，也为阐明抑郁症发病机制提供了新的视角。