NDRG4-PI3K/AKT交互抑制环路在结直肠癌侵袭转移过程中的功能及其调控机制研究

Recently, the incidence of colorectal cancer in China has been increasing rapidly. The major reason for unfavorable prognosis is tumor invasion and metastasis. The PI3K/AKT pathway plays an essential role in human malignancies. We previously found that a candidate tumor suppressor gene, NDRG4, is possibly to have the ability to cross interact with PI3K/AKT. And there could be an NDRG4- PI3K/AKT negative regulation loop in colorectal cancer. During cancer progression, down regulation of NDRG4 activates PI3K/AKT, which further suppress NDRG4 expression and activate PI3K/AKT. This regulation loop might be one of the key mechanism in colorectal cancer progression . However, little is known about this regulation path and mechanism. Based on our previous work, we will prove the regulation path, clarify its mechanism and function on colorectal cancer invasion and metastasis. This research would contribute to the understanding of colorectal cancer progression and provide clues for clinical colorectal cancer management.

近年来结直肠癌的发病率在我国迅速增加，其预后不良的主因是肿瘤的侵袭转移。PI3K/AKT通路在肿瘤中发挥着关键作用，我们前期对新近发现的抑癌候选基因NDRG4研究发现，结直肠癌中极可能存在着NDRG4-PI3K/AKT抑制环路，肿瘤发生发展中NDRG4的下调促使PI3K/AKT信号通路活化，活化的PI3K/AKT进一步抑制NDRG4，从而循环放大PI3K/AKT的激活，因此该抑制环路可能是结直肠癌侵袭转移的关键分子调控机制之一。但是关于NDRG4与PI3K/AKT交互抑制的分子机制、以及这一通路对结直肠癌侵袭转移的作用有待深入研究。本项目将在前期工作基础上进一步确证NDRG4-PI3K/AKT抑制环路的存在；并阐明这一抑制环路的分子机制；明确NDRG4-PI3K/AKT抑制环路失衡在结直肠癌侵袭转移中的作用。这一工作将有助于深入认识结直肠癌侵袭转移的机制，并为临床治疗提供重要理论依据。

我国结直肠癌的发病率高，且肿瘤的侵袭转移及对化疗药物耐药率增加。课题组研究发现NDRG4在结直肠癌侵袭转移过程中发挥重要抑癌基因功能。PI3K/AKT作为致癌信号通路在结直肠癌的肿瘤生物学行为中发挥重要作用。为阐明NDRG4—PI3K/AKT交互抑制环路对结肠癌恶性表型、化疗药物敏感性的影响及其在临床上的预后预测功能，我们进行了一系列研究。主要研究内容包括：①NDRG4、p-AKT与结直肠癌患者预后的关系；②NDRG4与p-AKT在结肠癌发展过程中的作用；③NDRG4对PI3K/AKT的调控作用及其分子机制；④NDRG4对结肠癌细胞增殖凋亡的作用及分子机制；⑤利用免疫缺陷小鼠进行NDRG4—PI3K/AKT交互抑制环路的在体水平功能研究；⑥NDRG4增加结肠癌细胞对5-FU敏感性的作用及分子机制等。我们发现NDRG4在正常组织—慢性结肠炎—溃疡型结肠炎—异型增生—结肠癌进展过程中表达呈下降趋势，且NDRG4表达高与结直肠癌患者预后较好呈正相关，而p-AKT则相反，表明NDRG4、p-AKT可能在结直肠癌预后预测方面发挥一定作用。研究发现NDRG4使结肠癌细胞增殖减慢，凋亡增加。同时发现，过表达NDRG4提升了结肠癌细胞对化疗药物5-FU的敏感性，并且通过PCR-array、RNAi等分子生物学技术，发现其作用机制的关键分子是DDIT3，得出结论：NDRG4通过促进DDIT3的表达提高结直肠癌细胞对5-FU的敏感性。研究结果将在结直肠癌预后预测及提高化疗敏感性方面发挥潜在作用，在公共卫生和临床应用领域具有一定应用价值。课题资助期间，发表课题相关及受课题资助论文4篇，1篇论文正在投稿；参加国内顶级学术会议5次；培养毕业硕士研究生2人。