基于“半聚焦”代谢组学策略的主要消化系统肿瘤共有和特有代谢模式研究

Digestive system tumors may share common metabolic defects as shown by metabolomics research on clinical samples. Both profiling and targeted metabolomic researches have their own advantages and disadvantages. After small-sample comparative study, this project will combine “semi focusing” metabolomic strategy and bioinformatics/bio-network analysis technologies to accurately measure the concentrations of dozens of target metabolites from enlarged clinical samples, to investigate the metabolic associations of 4 types of digestive system tumors (esophageal, gastric, liver and colorectal tumors) systematically, and to find out differential metabolites and pathways shared by all the tumors and specific to each type of tumors. Then, the specificity of these differential metabolites and pathways will be improved by using non-digestive system diseases. After validation and optimization by testing samples further, their diagnostic performances will be evaluated and be compared to clinical biomarkers comprehensively. Finally, the shared and specific metabolic patterns of all and each type of digestive system tumors will be established. This research may reveal metabolic evidences and clues for association and mechanism study on digestive system tumors, and meanwhile, lay the experimental foundations for metabolic regulatory network study. The key metabolites may become potential general and specific targets for the prevention, diagnosis and treatment of digestive system tumors. Our “semi focusing” quantitative metabolomic strategy could be applied to metabolic pattern and association studies on other diseases or disease groups. All the quantitative data will be uploaded to public databases.

临床样本的代谢组学研究发现，消化系统肿瘤有共同的代谢特征。全谱和靶标式代谢组学研究各有优缺点。在小样本研究的基础上，本课题拟联合采用“半聚焦”式代谢组学策略和生物信息/网络分析技术，对大规模临床样本中目标代谢物群的浓度进行精确测定，系统考察食管癌、胃癌、肝癌和大肠癌4种消化系统肿瘤的代谢关联性，筛选所有肿瘤共有和每种肿瘤特有的差异代谢物和代谢通路；借助非消化系统疾病提高其特异性；借助验证样本集对其进行优化和验证；参考临床标志物对其性能进行综合评估；最终建立消化系统肿瘤共有和特有的代谢模式。本研究将从代谢层面为消化系统肿瘤的关联研究和机制研究提供依据和线索，也为代谢调控网络的模型研究奠定实验基础。筛选出的代谢物有望成为消化系统肿瘤预防、诊断和治疗的通用和特异性靶点。建立的“半聚焦”式定量代谢组学策略可应用于其他疾病（群）特征代谢模式和代谢关联性研究。所有定量数据将通过公共数据库共享。

消化系统肿瘤有共同和特异的代谢特征。基于小样本研究，本课题采用“半定量“代谢组学策略和生物信息/网络分析技术，对典型消化系统肿瘤临床血清样本中的上百个目标代谢物进行了多层次分析，取得了以下主要结果。.在疾病代谢谱的研究中，1）采用气/液相色谱质谱联用平台，对目标代谢物群进行了半定量测试；2）通过相关分析考察了正常和不同消化系统肿瘤状态下，代谢物之间以及代谢物与典型临床指标之间的关联性；3）筛选出所有肿瘤共有和每种肿瘤特有的差异代谢物，通过小样本验证集对其进行验证和优化，参考临床标志物对其诊断和预测性能进行综合评估，确定了典型消化系统肿瘤共有和特有的代谢模式；4）对7种不同位置的胃肠道癌症样本的代谢谱进行深入分析，找到了若干有同时鉴别癌症类型和位置潜力的代谢标志物。其中2个物质的性能已采用年龄和性别匹配的子样本集进行了验证。.在数据分析方法学研究中，1）建立了部分目标代谢物化学结构和保留时间的预测模型；2）对多种缺失值填补方法进行了比较，针对定量代谢谱中缺失值填补的特殊情况，建立了一种新方法；3）先后提出了2种去除代谢谱中影响因素的数据预处理方法（杂志的Forefront成果）；4）建立了共有和特有差异物的筛选策略。以上方法均已用于本课题的研究中。.此外，饮食以及代谢和菌群的互作都与消化系统肿瘤的发生发展有关。在本课题资助下，对多种“代谢谱-微生物组”相关分析方法进行了比较，首次建立跨组学关联分析策略，并成功应用于多种饮食干预条件下的小鼠、生长过程中的大鼠的代谢谱-菌群的关联研究中。.课题资助下，已发表SCI文章8篇（总影响因子约41），国际会议文章1篇，中文核心3篇，专著章节2章，培养硕士研究生2名，取得软件著作权2项，核心数据和算法源代码已通过公共平台共享，超额完成了计划任务。筛选出的代谢物有望成为消化系统肿瘤预防、诊断和治疗的通用和特异性靶点，建立的多种数据分析方法可应用于其他疾病（群）特征代谢模式以及跨组学关联研究中。