催产素抑制大鼠脊髓后角浅层TRPV1受体激活机制的研究及其在痛觉调制中作用研究

It is necessary to develop new therapies for chronic pain, because it is still poorly managed recently. Although it is proved that oxytocin has analgesic, anxiolytic and antidepressant roles, analgesic mechanism of oxytocin is still elusive. Previously, we have reported that oxytocin increased the release of inhibitory transmitter, GABA, indirectly and we also found that oxytocin inhibited the activation of TRPV1 receptor in rat spinal superficial dorsal horn. Because TRPV1 receptor is a key point in the development of chronic pain, we propose that the analgesic effect of oxytocin maybe mediated by inhibition of the activation of TRPV1 receptor in spinal superficial dorsal horn. Therefore we will address the specific distribution of oxytocin receptor in the superficial dorsal horn, the co-expression of TRPV1 receptor and oxytocin receptor and other potential involved receptors in the superficial dorsal horn, the mechanisms for inhibition of TRPV1 receptor activation by oxytocin in spinal superficial dorsal horn by applying immunofluorescent techniques and electrophysiological techniques. Besides, we will also check whether or not the role of oxytocin in antinociception is mediated by inhibition of the activation of TRPV1 receptor. According to this study, we would provide theoretical cue for development of new pharmacotherapy.

当前慢性疼痛的治疗颇为棘手，因此探寻更加有效的治疗方案极为必要。近年来的研究发现催产素具有镇痛、抗焦虑和抗抑郁的作用，但其镇痛机制尚不明确。我们已报道催产素在脊髓后角浅层能够间接地引起抑制性神经递质GABA释放增加；预实验表明催产素能够抑制脊髓后角浅层TRPV1受体激活。因为在慢性疼痛形成过程中脊髓后角浅层TRPV1受体的激活起到重要的作用，据此我们提出催产素通过抑制脊髓后角浅层TRPV1受体激活发挥镇痛效果的假说。围绕该假说，我们拟运用免疫荧光检测方法观察催产素受体在脊髓后角浅层特异性分布情况、TRPV1受体与催产素受体及其他可能相关受体共表达情况；结合上述实验结果，运用电生理学技术阐明催产素通过何种途径抑制TRPV1受体激活；运用行为学测试方法观察催产素镇痛作用是否通过抑制TRPV1受体激活来实现，为催产素在慢性疼痛治疗中的运用提供新的线索和理论支持。

背景：. 催产素（OT）在下丘脑的室旁核（PVN）和视上核（SON）内合成多肽。催产素除了在子宫收缩中发挥作用外，还发挥着重要的镇痛作用，但是相关分子机理仍然未知。..主要研究内容和重要结果：. 在这项研究中，课题组发现大鼠周围神经损伤后脑脊液中的催产素水平显着增加。鞘内注射催产素可减轻pSNL手术后大鼠的机械性或热性疼痛。电生理数据表明，催产素显着抑制辣椒素诱导的兴奋性传递的增强，并且催产素还增加了脊髓后角浅层的抑制性递质的传递。此外，在与TTX或GABAb受体拮抗剂共同使用时，可阻断催产素对辣椒素诱导的兴奋性传递促进的抑制作用。此外，动物行为测试表明鞘内注射催产素可显着抑制辣椒素诱导的大鼠自发性疼痛，并且pSNL手术后Trpv1KO小鼠的催产素的镇痛作用显着减弱。催产素也可以防止周围神经损伤后大鼠脊髓TRPV1的上调。..关键性数据：. 1. pSNL后大鼠脑脊液中的催产素浓度显着增加。. 2. 鞘内注射催产素显着提高了行为测试的阈值并减轻了神经性疼痛。. 3. 催产素抑制辣椒素诱导的Lamina II神经元自发兴奋性传递的促进作用。. 4. GABAb受体介导催产素对辣椒素诱导的Lamina II神经元自发兴奋性传递的促进作用。. 5. TRPV1和GABAb受体在脊髓后角Lamina II中存在共表达。. 6. 鞘内注射催产素显着降低了大鼠TRPV1受体介导的舔足行为。. 7. 催产素还可以抑制pSNL模型大鼠脊髓浅表层TRPV1表达水平的上调。. 8. 催产素对神经性疼痛动物的镇痛作用在Trpv1KO小鼠中较弱。..科学意义：. 总之，我们的研究表明催产素的镇痛作用可能与GABA的释放和TRPV1的抑制有关。催产素及其受体系统与催产素在周围神经损伤时内源性释放一起可能是治疗和预防神经性疼痛的诱人靶标。