一些重要亚氨基糖的氟代衍生物的合成和生物活性研究

Iminosugars have shown great potential in pharmaceutical industry due to their potent glycosidase inhibition, anti-virus and anti-cancer activities. Systematic study of structure-activity realationship of iminosugar will help to develop highly active and selective lead compounds. Fluorination is usually the most used method of studying structure-activity realationship. However, the existing strategies of preparing fluorinated iminosugars have drawbacks such as low selectivity, low yield and difficulty in preparing diverse targets owing to multiple hydroxyl groups and chiral centers of iminosugars. In this project, a simple, efficient synthetic method with polyhydroxylated cyclic nitrone as intermediate will be developed to synthesize diverse fluorinated iminosugar series. Biological activity study of these derivatives will help to clarify structure-activity reationship of iminosugars and promote development of potent iminosugar drugs. This project aims at the following targets: synthesis of iminosugars with fluorinated aliphatic side chain, synthesis of iminosugars with fluorinated aromatic substituents, synthesis of fluorinated pyrrolizidine and indolizidine derivatives, and biological activity study of these fluorinated iminosugars.

单糖模拟物亚氨基糖由于具有重要的糖苷酶抑制活性、抗病毒和抗肿瘤活性等已经在新药创制中显示出巨大的发展潜力。系统研究此类化合物的构效关系有望发现高活性和高选择性的先导化合物。氟代是考察构效关系的最常用方法之一，但由于亚氨基糖类化合物含有多个羟基和手性中心，制备其氟代衍生物的现有方法存在选择性差、收率低、分子多样性差的问题。本课题旨在发展一种以多羟基环状硝酮为中间体的简单、高效的氟代亚氨基糖合成方法，合成具有分子多样性的系列氟代衍生物，为系统研究亚氨基糖类化合物的构效关系奠定基础，并在此基础上寻找高活性的亚氨基糖衍生物。研究内容包括：具有含氟脂肪侧链的亚氨基糖的合成；以含氟芳基取代的亚氨基糖的合成；并环氟代的亚氨基糖衍生物的合成；氟代亚氨基糖类化合物的生物活性研究。

亚氨基糖类化合物在糖尿病、抗病毒、抗肿瘤等多个领域均已显示出巨大的应用前景。设计合成其衍生物，并系统研究此类化合物的构效关系有望发现高活性和高选择性的先导化合物。氟代是考察构效关系的最常用方法之一。针对氟代衍生物的现有合成方法存在选择性差、收率低、分子多样性差的问题，我们发展了一种以多羟基环状硝酮为中间体的简单、高效的氟代亚氨基糖合成方法，可用于合成具有分子多样性的系列氟代衍生物；完成了一些重要亚氨基糖及其氟代衍生物的设计与合成工作；建立了一个包含多系列氟代衍生物的化合物库；系统开展了相关化合物的构效关系研究，为设计、合成具有潜在药物活性的亚氨基糖类化合物奠定了基础。主要研究内容包括：具有含氟脂肪侧链的亚氨基糖及其构象固定衍生物的合成；以含氟芳基取代的亚氨基糖的合成；并环氟代的亚氨基糖衍生物的合成；亚氨基糖的酰胺衍生物的合成；糖苷酶抑制活性评价与构效关系研究。本课题取得的研究成果具有重要的参考价值，在此基础上，本课题组已经发展了若干IC50值达到nM级别的糖苷酶抑制剂，为进一步发展高活性和高选择性的先导化合物奠定了良好基础。