富miR-138的γδ T细胞源性外泌体在口腔鳞癌中的抗肿瘤效应及其机制研究

As a well-known anti-oncogenic miRNA, miR-138 can directly inhibit the growth of tumor cells. Recently, miR-138 has been reported to target both PD-1 and PD-L1 and thus increase the anti-tumor immunity. Exosomes, as nanoscale micro vesicles, can efficiently deliver messages between cells. γδ T cells have potential application values in the immune therapy of cancer. However, due to the restricted infiltration of cells in the solid tumor, γδ T cell-based immune therapy for solid tumor revealed limited effects. Since exosomes may inherit the function of its parent cells, we are seeking to investigate whether miR-138 rich-γδ T cell-derived exosomes (miR-138 rich-γδ TDEs) have direct cytotoxicity on OSCC cells and have indirect effects on the tumor biological behavior of OSCC via increasing the cytotoxicity of αβ T cells and NK cells. The prospective results of this study will disclose the dual functions of miR-138 rich-γδTDEs on OSCC cells and the mechanisms involved in these processes. We expect to provide novel insights and strategies to overcome the bottleneck of immune therapy for solid tumors.

miR-138作为抑癌miRNA，可以直接抑制肿瘤细胞的生长，近来发现miR-138可以靶向抑制PD-1和PD-L1，增强内源性抗肿瘤免疫应答。外泌体作为纳米级小囊泡，具有高效的细胞-细胞间信息传递能力。γδ T细胞在抗肿瘤免疫中具有重要的潜在应用价值，但因细胞在实体肿瘤中弥散困难，γδ T细胞对实体肿瘤治疗效果欠佳。鉴于外泌体可继承母体细胞的功能，本课题拟在体外细胞、裸鼠口腔癌PDX模型、免疫正常小鼠口腔癌模型中，探讨γδ T细胞源性外泌体投递外源miR-138能否作用于OSCC细胞和αβ T细胞/NK细胞，以达到直接杀伤肿瘤和增强抗肿瘤免疫的双重效果？研究结果将从γδ T细胞来源的外泌体分别作用于肿瘤细胞和免疫细胞两个不同角度出发，诠释富miR-138的γδ T细胞源性外泌体对口腔鳞癌细胞本身和机体抗肿瘤免疫的双重影响及其机制，为打开实体肿瘤免疫治疗遭遇的“瓶颈”提供新的思路和策略。

miR-138作为抑癌miRNA，可以直接抑制肿瘤细胞的生长，近来发现miR-138可以靶向抑制PD-1和PD-L1，增强内源性抗肿瘤免疫应答。外泌体作为纳米级小囊泡，具有高效的细胞-细胞间信息传递能力。γδ T细胞在抗肿瘤免疫中具有重要的潜在应用价值，但因细胞在实体肿瘤中弥散困难，γδ T细胞对实体肿瘤治疗效果欠佳。鉴于外泌体可继承母体细胞的功能，在本研究中，我们探讨了γδ T细胞源性外泌体（γδTDE）作为miR-138的药物递送系统（DDS）在口腔鳞状细胞癌（OSCC）治疗中的潜在应用。. 我们的研究发现：γδT 细胞中 miR-138 的过表达获得了富含 miR-138 的 γδTDE，同时增加了γδ T 细胞的扩增和细胞毒性。γδTDEs 继承了 γδT 细胞的细胞毒性特征，可以有效地将 miR-138 递送至OSCC细胞，从而在体外和体内对OSCC产生协同抑制作用。富miR-138 的γδTDE预接种抑制C3H小鼠中 OSCC 肿瘤的生长，但在裸鼠中没有，这表明富含 miR-138 的γδTDE具有免疫调节作用。γδTDEs和miR-138各自增加了CD8+ T 细胞对OSCC的增殖、干扰素-γ (IFN-γ) 产生和细胞毒性。只有通过 γδTDE 传递miR-138 才能有效靶向 CD8+ T 细胞中的程序性细胞死亡 1 (PD-1)和CTLA-4。因此，递送miR-138 的 γδTDEs可以对 OSCC 产生协同治疗效果，这得益于 γδTDEs和miR-138对 OSCC的直接抗肿瘤作用和对T细胞的免疫刺激作用；γδTDEs可以作为治疗癌症的miRNA的有效药物递送载体。