催产素维持多巴胺细胞存活性的机制以及在帕金森病中的作用

Parkinson's disease (PD) is an age-related neurodegenerative disease. The typical pathological feature of PD is the degeneration of dopamine neurons in substantia nigra, which results in the reduction of dopamine release in the brain. Apoptosis of dopamine cells is related with oxidative stress, excitotoxicity, mitochondrial dysfunction. Oxytocin is a neuropeptide hormone, synthesized and released from the hypothalamus. Recent studies have uncovered the crucial role of oxytocin in central nervous system. My post-doctoral work found that oxytocin neurons projected to the substantia nigra pars compacta (SNc) and regulated the activity of dopamine neurons. Preliminary data showed that ablation of oxytocin neurons decreased the number of SNc dopamine neurons, and reduced mouse locomotor activity. By leveraging multidisciplinary techniques, we intend to investigate the mechanisms underlying neuroprotective role of oxytocin on SNc dopamine neurons and possible implication in PD treatment. Major questions to be addressed are as follows: 1) determine the effects of oxytocin on the number of SNc dopamine neurons and the motor behavior; 2) uncover the mechanisms underlying oxytocinergic protecting SNc dopamine neurons; 3) study the neuroprotective role of oxytocin in PD model. This study will help us understand the neuroprotective role of oxytocin, and provide new ideas and potential value for PD treatment.

帕金森病（PD）是一种常见的中老年人神经退行性疾病。PD典型的病理特征是黑质多巴胺神经元变性凋亡，导致脑内多巴胺释放减少。多巴胺细胞的损伤和凋亡与氧化应激、兴奋性毒性以及线粒体功能障碍等因素有关。催产素是一种由下丘脑合成释放的神经肽类激素。近些年研究发现催产素在中枢神经系统发挥至关重要的作用。申请人博士后的工作发现催产素细胞可以投射到黑质并调控多巴胺细胞的活动。预实验显示，杀死催产素细胞会减少黑质多巴胺细胞数量，并减弱小鼠运动活动。本课题拟采用多学科技术研究在生理条件下催产素维持多巴胺细胞存活性的机制以及在PD治疗中的作用。主要研究内容包括：1）确定催产素对多巴胺细胞存活性以及小鼠运动功能的影响；2）明确催产素维持多巴胺细胞的存活性的机制；3）研究催产素在PD模型中对多巴胺细胞的保护作用。本项研究将有助于我们认识催产素的神经保护作用，为治疗帕金森病提供新思路和潜在的价值。

催产素是重要的内源性神经肽，由下丘脑催产素神经元合成和释放。催产素在分娩中的作用被大家所熟知。除此之外，近些年研究发现催产素信号在大脑中发挥多种功能，包括神经保护作用。帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要病理特征是黑质多巴胺神经元的变性死亡。我们之前的研究工作发现催产素可以调控中脑多巴胺神经元的活动。在该项目中，我们重点研究了催产素信号在生理和病理情况下对黑质多巴胺神经元的神经保护作用以及可能的神经机制。主要研究结果包括：1）敲除SNc催产素受体会引起黑质多巴胺神经元数目、纹状体TH和多巴胺含量随敲除时间逐渐减少；2）敲除SNc催产素受体后会引起黑质多巴胺神经元的兴奋性突触输入增加，进而导致放电活动增强；3）催产素通过催产素受体和GABA(B)受体调控多巴胺神经元的兴奋性突触输入；4）根据催产素神经元的形态和电生理特征，我们发现PVN催产素神经元的形态-电生理特征随着空间位置发生改变，且催产素神经元可以分为6种亚型；5）在小鼠急性帕金森模型中，催产素水平降低和黑质催产素受体表达水平升高，而且催产素水平和催产素受体表达与纹状体TH的表达水平线性相关；6）降低大脑催产素水平会导致纹状体TH在MPTP模型中的减少进一步恶化，而提高催产素水平可以通过催产素受体和GABA(B)受体缓解TH的减少。综上，该项目确定了催产素信号在生理和病理状态下对黑质多巴胺信号的保护作用和神经机制，解析了下丘脑室旁核催产素神经元的多样性，为促进催产素在临床帕金森病的预防和治疗上提供了重要的理论支持。