JNK1经VHL-非依赖途径调节HIF-1α蛋白降解的新功能及其机制研究

低氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞低氧反应的关键性调节蛋白，在常氧状态下经von Hippel-Lindau肿瘤抑制基因产物（VHL）介导的泛素-蛋白酶体系统进行降解。我们首次发现：c-Jun氨基末端激酶-1(JNK1）在镍暴露时具有经VHL-非依赖途径调节HIF-1α蛋白降解的新功能，但相应的作用机制尚不清楚。本研究在建立稳定可靠的、氯化镍化学模拟细胞低氧状态的实验体系基础上，利用基因敲除、特异性化学抑制剂、RNA干扰和基因表达重建等手段，对HIF-1α、热休克蛋白(Hsp)90/Hsp70和组蛋白去乙酰化酶6在基因转录、蛋白质翻译及翻译后修饰水平上进行干预研究，以便进一步证实JNK1经VHL-非依赖途径调节HIF-1α蛋白稳定性的关键作用，并阐明相应的调节机制。本研究不仅有助于加深对多种重大缺血/缺氧疾病发生发展机制的认识，而且能为上述疾病针对HIF-1α的有效靶向治疗提供新策略。

低氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞低氧反应的关键性调节蛋白，在常氧状态下经von Hippel-Lindau肿瘤抑制基因产物（VHL）介导的泛素-蛋白酶体系统进行降解。本研究在建立稳定可靠的、氯化镍化学模拟细胞低氧状态的实验体系基础上，利用基因敲除、特异性化学抑制剂、RNA 干扰和基因表达重建等手段，对 HIF-1α、热休克蛋白(Hsp)90/Hsp70 和组蛋白去乙酰化酶 6 在基因转录、蛋白质翻译及翻译后修饰水平上进行干预研究，首次发现： c-Jun氨基末端激酶-1(JNK1）在镍暴露时具有经 VHL-非依赖途径调节HIF-1α蛋白降解的新功能，该功能主要通过调节Hsp90/Hsp70的表达以及HDAC6-介导的Hsp90乙酰化作用加以实现的。我们还发现，JNK2在调控HIF-1α的mRNA稳定性方面起着重要的作用，其调控机制与JNK1截然不同，即：JNK2主要通过调控核仁蛋白mRNA的稳定性、而核仁蛋白结合于HIF-1αmRNA并提高其稳定性进而促进HIF-1α的积累。本研究不仅有助于了解JNKs 家族的生物学功能和 HIF-1α 的表达调控，而且能为多种重大缺血/缺氧疾病针对HIF-1α的有效靶向治疗提供新策略。