银屑病自身免疫原的T细胞受体识别

A lots of autoimmune and allergy diseases happen for the overreacting of our own immune T cells. One common key element among them is the recognition of T cell receptor for disease antigens. This process is highly disease specific and can be specific targeted by potential drugs without interference to immune response to other diseases. It needs intensive studies of the mechanism and the knowledge from the studies will help us to specifically treat diseases. We are going to study the recognition of T cell receptor for antigens from psoriasis which is a representative autoimmune disease. We will combine the methods from cell biology, biochemistry and biophysics to go through the basic and translational research. Technologies such as protein structure determination and Immune Repertoire Sequencing are combined. All these would allow us to know about the disease from the atomic level to the big picture and supply us with new theories, drug targets and drug candidates to fight the disease.

机体常因T细胞反应过当高发许多自身免疫和过敏疾病，其中共有的关键主线便是T细胞受体如何识别各种病原分子，特别是此识别过程特异性强，针对某种病原识别的人为干预不会影响机体对其他疾病的免疫保护能力，此环节既适合专注集中研究机制又能助力疾病的精准特异性干预，是我们系统性研究的重要内容。拟选定银屑病这个代表性自身免疫疾病，联合细胞生物学、生物化学和生物物理等多学科交叉，综合基础与转化研究，结合结构解析和T细胞受体免疫组库分析等多个技术方法开展深入研究，将能帮助我们从原子分辨率层面到系统组学全面深入了解银屑病等自身免疫和过敏疾病的发生发展，为疾病的精准预防和治疗提供新的理论、靶点和活性分子。

银屑病是一种影响着世界高达3%的人群的自身免疫疾病，表现为皮肤上有红色鳞屑，多发于肘部、膝盖、头皮和面部等部位。这种疾病是由过度活跃的免疫系统错误地攻击自身细胞所导致的。MHC分子HLA-C*0602是疾病关联度最高的分子，它将自身抗原肽呈递给T细胞，让T细胞能够识别活化并开始杀伤自身细胞。在本研究中，我们探明了HLA-C*0602分子可以通过不同的结合方式提呈LL37和ADAMTSL5蛋白中两种不同的自身抗原多肽pRIK和pVRS，其结构比较表明HLA-C*0602分子提呈的多肽MHC复合物表面电荷分布各不相同。此外，银屑病特异性T细胞受体分子表面也具有显著的电势特征，表明静电相互作用可能在银屑病自身抗原免疫识别中发挥重要作用。研究表明HLA-C的第97位和第156位氨基酸与银屑病有着高度的关联度，我们将W97R和W156R突变引入HLA-C*0602分子后发现，W97R和W156R可以增强HLA-C*0602结合ADAMTSL5抗原肽的复合物结构稳定性，并显著提高了复合物的热熔解温度。因此，HLA-C中的第97位和第156位氨基酸主要可能影响不同HLA分子结合自身抗原肽的稳定性，影响其被自身免疫相关T细胞受体识别的强度，从而影响其参与银屑病的作用。这些将让我们对银屑病的发病机理有了更深入的理解，并为以后的药物开发提供了重要的理论基础。