甲基转移酶SMYD2调控的β-catenin甲基化修饰在肿瘤经典Wnt通路中的重要作用研究

beta-catenin is a key signaling molecule of the canonical Wnt pathway for tumorigenesis, where it activates target genes in a complex with LEF/TCF transcription factors in the nucleus. It has been reported that the nuclear translocation of beta-catenin is the symbol of activation of Wnt pathway. However, the translocation of beta-catenin is not clear. Based on our study, we found SMYD2 mediated β-catenin methylation promotes the translocation of β-catenin to nuclear. Our study aims to clearly demonstrate that SMYD2-mediated β-catenin methylation plays a critical role for distribution and transportation of β-catenin in human cancer cells. Since SMYD2 is overexpressed in various types of cancers. And we have reported that given knockdown of SMYD2 induces suppression of cancer cell growth, inhibition of β-catenin methylation by SMYD2 might be a good approach to develop a novel type of anti-cancer drug.

Wnt经典信号通路的异常活化参与了多种癌症的发生和发展。β-catenin是整条通路的关键枢纽分子,它由胞质向胞核的转位被认为是该信号通路被激活后行使功能的标志。但其入核机制不清，我们前期实验发现甲基转移酶SMYD2在体内甲基化β-catenin，这一甲基化修饰调控了β-catenin的入核过程从而激活了Wnt下游通路。目前还没有β-catenin甲基化的相关报道,根据前期结果，本课题组拟在分子细胞和动物模型水平上阐释SMYD2介导的β-catenin甲基化，对β-catenin的转核调控作用，深入探索甲基化对激活Wnt下游通路的调控机制，以及在肿瘤的发生发展中如何发挥重要作用。本课题将有助于加深对Wnt 这一重要致癌通路激活机制的认识，进一步补充甲基转移酶SMYD2，作为抑制剂开发的有效靶点的新证据。加深对SMYD2靶向抑制剂的抑制机制的理解和认识。

Wnt经典信号通路的异常活化参与了多种癌症的发生和发展。beta-catenin是整条通路的关键枢纽分子,它由胞质向胞核的转位被认为是该信号通路被激活后行使功能的标志。但其入核机制不清，我们实验发现甲基转移酶SMYD2体内甲基化beta-catenin，这一甲基化修饰调控了beta-catenin的入核过程从而激活了Wnt下游通路。本课题组在肝癌和肠癌细胞水平水平上阐释SMYD2对beta-catenin在位点K133的甲基化这一修饰，调控了beta-catenin的入核过程，从而激活Wnt下游通路，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。实验发现沉默SMYD2降低了beta-catenin在细胞核中的水平，并随之降低了cMYC和CCND1， 这两个Wnt信号通路的标志性基因的转录水平。实验还发现点突变beta-catenin的K133位点后，beta-catenin在细胞核中基本消失。本实验还揭示了甲基化位点K133对beta-catenin与FOXM1之间的相互作用起到了重要作用。更进一步的是，实验利用SMYD2抑制剂对细胞进行处理后， 细胞核内的beta-catenin显著的下降进而导致细胞凋亡。本实验揭示了SMYD2对beta-catenin甲基化促进了beta-catenin的和转移过程并且激活了Wnt通路。本课题加深了对Wnt 这一重要致癌通路激活机制的认识，进一步补充甲基转移酶SMYD2，作为抑制剂开发的有效靶点的新证据。加深对SMYD2靶向抑制剂的抑制机制的理解和认识。