组蛋白去甲基化酶KDM3B调控细胞衰老的功能机制

Epigenetic programming plays a very important role in cell development, differentiation and senescence life. This study found that histone demethylase KDM3B and its histone modification sites of H3K9 methylation may be associated with aging during cellular senescence. Further research will attempt to explore KDM3B target gene in the genome, to explore epigenetic regulation mechanism of gene transcription by KDM3B, to understand KDM3B function in the cell aging process, to analyze the relationship KDM3B regulation of gene expression with signal transduction of aging, and analyze epigenetic programming process during aging. This study will provide new experimental evidence for a thorough understanding of epigenetic regulation of cell aging process.

表观遗传编程在细胞的发育，分化以及衰老等生命活动中起着非常重要的作用。本项研究发现，在细胞衰老表观遗传编程过程中，组蛋白去甲基化酶KDM3B在细胞衰老中表达水平存在编程过程。进一步研究将试图探讨KDM3B在基因组中的基因靶点，研究KDM3B调控基因转录的表观遗传机制，了解KDM3B在细胞衰老过程中的功能，分析KDM3B调控的基因表达与衰老信号转导的关系，研究细胞衰老过程中表观遗传的编程过程，为透彻了解表观遗传调控细胞衰老过程提供新的实验依据。

KDM3B是H3K9me1/2的去甲基化酶，迄今发现该蛋白在白血病等癌症的发生发展中起着重要作用，同时影响个体发育尤其是生殖系统的发育，但其在细胞中的具体功能机制尚不清楚。本研究证实KDM3B体外具有H3K9me1和H3K9me2的去甲基化酶活性，在细胞内对H3K9me2的去甲基化作用尤为显著。 敲除KDM3B会造成细胞生长速度变慢，细胞周期延迟，并促进细胞的衰老。研究发现敲除KDM3B上调p53以及p21 mRNA水平，说明KDM3B敲除激活了p53/p21信号通路，从而导致细胞衰老。进一步研究发现敲除KDM3B有助于积极的p53/p21信号反应，加速DNA损伤修复。细胞克隆存活实验证实敲除KDM3B使得细胞在DNA损伤诱导剂刺激下保持较高的存活率。敲除KDM3B激活导致p53基因编码区H3K9me2的水平明显上升, 并且KDM3b能够结合H4K20me3的甲基化修饰，提示KDM3b通过结合H4K20me3来去除p53编码区H3K9me2，从而抑制p53的表达水平和抑制细胞衰老，而敲除KDM3B能够上调p53的表达水平，促进DNA损伤修复，并激活p53/p21信号通路，最终导致细胞衰老。