11β-羟甾脱氢酶1的双重调节剂抗非酒精性脂肪肝纤维化机制的研究

近年来非酒精性脂肪肝纤维化（NAFLD）的发病率迅速上升，特别是在肥胖和糖尿病时，NAFLD已成为常见的肝脏疾病。外源性和内源性糖皮质激素(GC)是公认的导致NAFLD的原因，主要表现为组织特异性GC机制驱动的代谢功能障碍。11β-羟基甾体脱氢酶1(11βHSD1)是机体内调节糖皮质激素代谢的主要酶。代谢无生物活性的GC可的松和有生物活性的皮质醇互相转化，从而改变GC新陈代谢。由此11βHSD1专一的抑制剂可用于NAFLD的治疗，在本实验中利用我们和合作者开发的11βHSD1抑制剂P200301增加11βHSD1氧化酶活性,抑制其还原酶活性，用转基因模型研究11βHSD1双调节剂治疗代谢综合征肝纤维化，并提出化合物抑制11βHSD1还原作用的同时产生提高11βHSD1氧化作用，达到全面清除组织生物活性GC的目的。此双重调节剂可能成为治疗代谢综合征肝纤维化的有效药物。

本课题的总体目标是系统研究姜黄素衍生物对代谢综合征肝纤维化的治疗作用，并利用小鼠非酒精性脂肪肝纤维化（NAFLD）模型及体外细胞模型系统探索姜黄素衍生物治疗NAFLD的分子细胞机制。课题组紧紧围绕既定研究目标，密切关注国际、国内研究热点，积极跟踪国际前沿，创造性的完成了如下研究工作：1）系统的合成了一系列具有生物活性的姜黄素衍生物；2）合成的姜黄素衍生物体内的稳定性大于姜黄素，具有非常高的生物利用度，为提高生物学利用度垫定基础；3）合成的姜黄素CYH08化合物具有良好的改善糖尿病小鼠胰岛素敏感性的效果，为开发治疗糖尿病新药奠定基础；4）合成的姜黄素衍生物具有降脂、降肝脏纤维化的作用。.该课题主要的创新点和科学发现包括：1)证实合成的姜黄素衍生物具有很好的稳定性；2）证实合成的姜黄素衍生物可以降低糖耐量和胰岛素敏感性；3）合成的姜黄素衍生物能够降低脂肪的产生，降低糖尿病肝病纤维化。.通过本课题的实施，已正式发表研究SCI论文2篇，待发表SCI文章2篇（1篇接受，一篇minor revision），另外1篇正在投递中；以本课题为载体，培养青年教师2名、博士研究生2名、硕士研究生5名。