胰岛素抵抗中的线粒体自噬调节机制

胰岛素抵抗是2型糖尿病的早期主要病理特征，其中线粒体损伤是胰岛素抵抗发生的关键因素之一。胰岛素敏感细胞中损伤线粒体的降解清除依赖于细胞自噬的一种特殊形式－线粒体自噬。从线粒体角度出发，探索胰岛素抵抗条件下线粒体自噬的变化特征对于揭示胰岛素抵抗的发生机制、寻找有效的细胞内药物/营养素作用靶点具有重要意义。目前该方面还鲜见相关研究报道。我们在前期研究中发现，胰岛素抵抗的发生伴随着细胞自噬，特别是线粒体自噬的增强，并成功筛选获得可能参与线粒体自噬的调节分子Drp1 （Dynamin-related protein 1）。基于此，我们提出本课题研究假设：线粒体自噬在胰岛素抵抗发生过程中增强，是调节胰岛素敏感细胞中线粒体含量的主要方式；Drp1选择性推动线粒体分裂以调节线粒体自噬的发生水平。本研究将分别在细胞和动物水平建立相关模型，确认线粒体自噬现象并探索关键分子的调控途径，求证上述假设。

胰岛素抵抗是2型糖尿病的早期主要病理特征，其中线粒体损伤是胰岛素抵抗发生的关键因素之一。胰岛素敏感细胞中损伤线粒体的降解清除依赖于细胞自噬的一种特殊形式－线粒体自噬。从线粒体角度出发，探索胰岛素抵抗条件下线粒体自噬的变化特征对于揭示胰岛素抵抗的发生机制、寻找有效的细胞内药物/营养素作用靶点具有重要意义。目前该方面还鲜见相关研究报道。本研究旨在依据前期研究线索，探索胰岛素抵抗的发生中细胞自噬的调节机制，特别是Drp1 （Dynamin-related protein 1）、FoxO1等关键分子在细胞自噬和线粒体自噬中的作用机制。本研究中，我们分别建立了胰岛素抵抗的多种细胞模型和动物模型，通过分析细胞自噬水平、线粒体形态功能，以及上游信号通路，系统揭示了胰岛素抵抗条件下细胞自噬调节和线粒体功能改变的内在分子机制。研究发现，胰岛素敏感细胞和组织如心肌和骨骼肌中，糖代谢障碍的主要特征表现为胰岛素抵抗和线粒体功能降低；其中，由DRP1和FoxO1介导的线粒体自噬的激活是活性线粒体数目减少的关键因素，特别是胞浆FoxO1的乙酰化修饰可能是自噬调节的主要方式；与外周组织/细胞有所不同，高糖诱导的神经细胞胰岛素抵抗主要依赖AMPK通路调节胰岛素抵抗和线粒体功能失活；进一步探索发现，茶多酚（如EGCG）、羟基酪醇等可以通过调节线粒体自噬或神经细胞AMPK活性，有效改善外周和中枢胰岛素抵抗。该研究从细胞和动物水平揭示了胰岛素抵抗发生的线粒体自噬调节机制，特别是对外周和中枢的胰岛素抵抗分别进行了较为深入的分子机制探索，筛选发现了若干针对相关分子靶点的有效天然产物，对于胰岛素抵抗及糖尿病防治具有重要意义。