基于代谢通路的多标记物代谢平衡模型动态预警丙戊酸肝毒性

Valproic acid is a widely used anticonvulsant drug, which may lead to fatal hepatotoxicity, potentially limiting its application in clinical. We primarily explored the potential biomarkers of hepatotoxicity from the epilepsy patients undergoing liver failure in VPA treatment in clinical by the metabonomic method. Subsquently the difference of the effective biomarkers were compared among the different degree of liver injury to clarify the specific biomarkers in the developing of liver injury. Then the metabonomics were carried out in serum, urine, liver of mice and primary hepatocytes to explore the mechanism of VPA-induced hepatotoxicity. Finally a metabolic balance model based on the concentrations of 4-ene-VPA and 2,4-diene-VPA and effective biomarkers was developed to evaluate the hepatotoxicity induced by valproic acid and to warn and prevent the occurrence of VPA-induced hepatotoxicity.

丙戊酸是临床常用的抗癫痫药物，所诱导的严重肝损伤威胁着患者健康并限制了该药的临床应用。本课题着重从癫痫患者角度出发，以临床癫痫患者标本为研究对象，利用代谢组学技术进行临床有效生物标记物的筛选，并通过比较肝损伤发生发展的进程中生物标记物的变化情况，明确不同肝损伤状态下的特异生物标记物。同时，结合动物水平（血清、尿液、肝脏组织）和细胞水平的研究结果，分析特异性生物标记物在代谢通路中的变化，初步探讨丙戊酸致肝毒性的体内代谢机制。最后，结合有效生物标记物4-ene-VPA和2,4-diene-VPA血药浓度水平，建立基于多个标记物的代谢平衡模型，动态评估丙戊酸所导致的肝毒性，建立肝毒性预警的新模式。

丙戊酸是临床常用的抗癫痫药物，所诱导的严重肝损伤威胁着患者健康并限制了该药的临床应用。本课题通过比较肝功能正常癫痫患者和肝功能异常癫痫患者的4-ene-VPA浓度水平，发现CDR4-ene-VPA对VPA诱发的肝功能异常预测性能良好，并确定浓度转折点为CDR4-ene-VPA=9.26 ng/mL per mg/kg，可以应用到临床的治疗药物监测；全定量靶向代谢组学技术筛选出21种潜在生物标记物，包括5种有机酸类、4种短链脂肪酸类、4种氨基酸类、3种脂肪酸类、3种苯基类、1种肉碱和1种糖类，对肝功能异常程度不同的两组进行差异性代谢组分的分析发现，有且仅有牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸和脱氧胆酸这三种胆汁酸类代谢组分含量有明显差别，这三种组分均随着肝损伤程度的加重显著降低，可能作为进展性肝损伤的特色生物标志物；基于胆汁酸代谢通路的机制研究结果表明，VPA能够上调胆汁酸合成、下调胆汁酸结合，进而干扰胆汁酸稳态，其中FXR介导的胆汁酸调节通路可能参与了VPA肝毒性，乙酰化平衡的破坏可能是FXR参与VPA肝毒性的关键。本课题从癫痫患者角度出发，以临床癫痫患者标本为研究对象，利用代谢组学技术进行临床有效生物标记物的筛选，并初步探讨丙戊酸致肝毒性的体内代谢机制，为该药物的合理应用提供了新的方法和策略。