基于TLR4/NF-kB信号通路研究GRh2干预妊娠期弓形虫感染致子代成年后出现精神疾病的作用机制

Toxoplasmosis is worldwide zoonosis which is a seriously affect human health, the harm of congenital toxoplasmosis are particularly serious. Toxoplasma gondii (T.gondii) infection of the nervous system can lead to brain dysfunction, leading to psychosis. Studies have shown that excessive microglia activation contribute central nervous abnormal immune inflammation, may be played an important role in development of schizophrenia. T.gondii tachyzoites can strongly induced the secretion of inflammatory cytokines via activation of microglia which contributed to neuronal apoptosis. It has been proven T.gondii shock protein 70 (T.g.HSP70) through TLR4/NF-kB signaling pathway induced pro-inflammatory cytokines. Ginsenoside Rh2 (GRh2), it has been reported to have anti-inflammatory and improve learning and memory in mice. Preliminary study, we found that T.gondii-infected TLR4-/- mice had the better anti-depression effects compared with WT B6 mice. And we also found GRh2 had a good anti-T.gondii activity. In this study, we will target brain, microglia cells to investigate the mechanism of microglia activation via TLR4/NF-kB pathway for adult offspring of T.gondii infection during pregnancy leading to psychiatric disorders and the intervention effect of GRh2.

越来越多的研究表明，妊娠期感染病原体可能会通过活化小胶质细胞，使子代患精神分裂症、抑郁症等精神疾病的风险上升。研究显示，弓形虫感染激活小胶质细胞释放大量的炎症因子, 诱导神经元凋亡。T.g.HSP70通过TLR4/NF-kB信号通路诱导巨噬细胞释放炎症因子。因此用药物调控TLR4/NF-kB信号通路，有可能控制小胶质细胞过度活化引起的炎症反应，防治弓形虫感染引起的精神疾病。人参皂苷Rh2（GRh2）具有抗炎、增强学习记忆功能。前期研究发现弓形虫感染的TLR4-/-小鼠抗急性应激抑郁好于WTB6小鼠；GRh2能够有效的抑制小胶质细胞内弓形虫增值作用。本课题着重研究基于小胶质细胞中TLR4/NF-kB信号通路，作为调控神经炎症反应的潜在靶点。通过体内体外实验深入探讨RGh2干预孕期弓形虫感染致子代成年后出现精神疾病的作用机制，可为先天性弓形虫病与精神疾病的防治开辟新的途径。

研究表明，隐匿型先天性弓形虫感染的新生儿，在出生时可能无明显的临床症状和体征。若未及时发现这些隐性感染而延误治疗，绝大多数在以后可因弓形虫缓殖子的激活而导致严重的临床后果，（如在婴幼儿、青少年甚至成人期可出现精神分裂症及其他神经、精神系统后遗症等）。但是，孕期弓形虫感染造成子代成年后出现精神疾病的病因复杂、病理机制尚不清楚。越来越多的研究表明，免疫炎症学异常在精神分裂症发病过程中起着重要的作用。小胶质细胞是脑内最重要的免疫炎性细胞，被病原体激活，释放大量的炎症因子，参与中枢神经系统免疫炎性反应。有研究显示，与其它神经细胞比较，弓形虫更倾向于感染小胶质细胞，诱导炎症反应。人参皂苷 Rh2 (Ginsenoside Rh2，GRh2) 是人参的主要活性成分之一。现代药理研究表明，GRh2 具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗抑郁等多种生理活性。但是，GRh2在抗弓形虫方面的研究尚未有报道。我们通过体内体外实验，首次阐明GRh2能够抑制细胞内弓形虫增殖，GRh2通过干预小胶质细胞TLR4/NF-κB信号通路抑制过度的神经炎症反应，从而抑制妊娠期宫内弓形虫感染致子代小鼠精神疾病的发生。本项目的研究成果，将为先天性弓形虫病以及精神分裂症、抑郁症等精神疾病的防治开辟新的途径。