用特异性T淋巴细胞递送IL-27的肿瘤免疫治疗研究

Previous studies from our lab and others have revealed that IL-27 has potent antitumor activity. However, systemic delivery of IL-27 may exert unexpected toxicity. We here propose a novel cancer immunotherapy using tumor antigen-specific T cells to deliver IL-27 to the tumor microenvironment. Our scientific hypothesis is the following: tumor antigen-specific T cells can specifically deliver IL-27 to tumors, which not only enhances T cell survival and reduces Treg cells in the tumor microenvironment, but also stimulates endogenous T cell responses and confer tumor sensitivity to anti-PD-1 therapy. To test this hypothesis, we will first determine the feasibility and mechanisms of IL-27-local delivery via tumor antigen-specific T cells. Then we will evaluate the efficacies of IL-27 delivered by tumor infiltrating lymphocytes and T cell receptor genetically modified T cells in experimental cancer therapy. The potential synergy of T cell-delivered IL-27 and anti-PD-1 in cancer therapy will also be investigated. The proposed studies represent a novel approach of cancer immunotherapy by combining the unique abilities of IL-27 with the power of antigen-specific T cells. Our research will lay a solid foundation for the development of IL-27-based cancer immunotherapies.

IL-27是一个极有应用潜力的促进肿瘤免疫治疗的细胞因子，但其系统给药治疗肿瘤具有不可预测的毒性，因此，我们提出用肿瘤特异性T淋巴细胞递送IL-27的新型肿瘤免疫疗法。我们的科学假说是：特异性T淋巴细胞把IL-27靶向到肿瘤，在肿瘤微环境中既可促进过继转输的T细胞存活及抗肿瘤活性，又可抑制Treg细胞亚群，刺激内源免疫反应并增强肿瘤对PD-1抗体治疗的敏感性。在本项目中我们将首先评估靶向肿瘤的T淋巴细胞递送IL-27到肿瘤促进肿瘤免疫治疗的可行性及机制。其次，我们将探索两种肿瘤特异性T淋巴细胞（肿瘤浸润淋巴细胞和T细胞受体基因改造的外周淋巴细胞）递送IL-27靶向肿瘤的治疗效果。本项目结合了IL-27的抗肿瘤特性和T淋巴细胞肿瘤特异性用于肿瘤免疫治疗，研究结果将为研发以IL-27为基础的新型免疫治疗奠定基础。

IL-27是一个独特的细胞因子，在肿瘤免疫治疗中它有增强抗肿瘤免疫反应同时抑制自身免疫反应的潜力。我们最近的研究显示AAV-IL-27系统给药能够抑制荷瘤小鼠体内Treg细胞亚群，对种植瘤有广谱的抑制作用，但当小鼠的肿瘤消退后，如何终止小鼠体内IL-27的释放是一个难题。在本研究中，AAV-IL-27直接瘤内给药（B16或J558），肿瘤产生IL-27并释放到血液中。感染AAV-IL-27的肿瘤缩小消退后，IL-27的释放也减少或者终止。因此，与系统给药相比，AAV-IL-27原位瘤内给药不仅有相近的抗肿瘤效果，抑制Treg细胞亚群，上调T细胞CXCR3的表达，增强肿瘤对PD-1抗体的敏感性，而且能避免治疗小鼠体内一直存在高浓度的IL-27，降低毒副作用的可能性。综上所述，AAV-IL-27原位瘤内给药能够抑制肿瘤生长，增强免疫系统的抗肿瘤作用。.肿瘤特异性T细胞过继治疗实体肿瘤取得了很大的成功，但目前对晚期肿瘤的治疗还远未达到满意的效果，其原因在于T细胞难以在肿瘤微环境中长期存活并保持杀伤活性，肿瘤微环境呈现免疫抑制的特点以及在长期与肿瘤细胞的斗争过程中，肿瘤特异性T细胞往往呈现功能衰竭。IL-27是一个独特的细胞因子，在T细胞过继治疗中它有增强T细胞分化潜力，长期生存能力和干预调整肿瘤免疫微环境的能力。本研究中，我们在体外构建培养扩增出了有免疫活性的肿瘤特异性T细胞（TIL和OT-1），并证明IL-27能够增强T细胞过继肿瘤免疫治疗效果，提示IL-27可能对肿瘤特异性T细胞过继疗法是一个很好的佐剂。研究结果将为以IL-27为基础的新型联合免疫治疗奠定基础。