SIRT6通过抑制miR-33诱导巨噬细胞自噬并缓解糖尿病动脉粥样硬化的作用及机制研究

Disturbance of carbohydrate and lipid metabolism caused by diabetes is known to exacerbate atherosclerosis, but the mechanism is not clear. Our previous work demonstrated that the expression of SIRT6 was down-regulated in ox-LDL treated THP1 cells, and the overexpressed SIRT6 WT could be recruited by FOXO3 to the promoter of srebp2/miR-33 and suppressed the transcription of miR-33, finally promoted cell autophagy and decreased foam cell formation. Further study revealed that high glucose didn’t affect SIRT6 expression in macrophages, but decreased the SUMOylation of SIRT6, meanwhile, the miR-33 level was elevated. Based on those previous findings, our present study aims to explore the following: 1. Whether the SUMOylation of SIRT6 affects its modulation of miR-33? If yes, what’s the underlying mechanism? 2. Whether the changes of SIRT6 SUMOylation levels affect the progression of diabetic atherosclerosis in an autophagy dependent pathway? 3. The target of miR-33 involved in regulating autophagy in macrophages. Through these studies, we will try to explain the molecular basis of SIRT6-miR-33-Autophagy pathway in macrophages under diabetic conditions, and provide the putative novel target to treat diabetic atherosclerosis.

糖尿病糖脂代谢紊乱导致并加重动脉粥样硬化的机制尚不明确。我们前期研究发现在ox-LDL处理的巨噬细胞中SIRT6表达下调，过表达SIRT6可被FOXO3招募至srebp2/miR-33的启动子区，抑制miR-33的转录，促进细胞自噬，减少泡沫细胞形成。进一步研究发现高糖不影响巨噬细胞中SIRT6的表达，但减少了SIRT6的SUMO化修饰，同时增加miR-33的水平。本项目在这些发现的基础之上，进一步明确：1.糖尿病状态下，巨噬细胞内SIRT6的SUMO化修饰是否参与了SIRT6对miR-33的调控？如果是，则具体机制是什么？2.改变SIRT6的SUMO化水平是否可通过促进自噬缓解糖尿病动脉粥样硬化发生发展；3.巨噬细胞内miR-33抑制自噬的具体机制。通过上述研究，我们将初步解析糖尿病环境下巨噬细胞内SIRT6-miR-33-Autophagy通路的分子基础，可能为临床治疗提供新的靶点。

糖尿病慢性并发症是影响患者生存及生活质量的重要原因，熟知的慢性并发症包括糖尿病大血管病变，微血管病变，神经病变及糖尿病足。但随着研究的深入，糖尿病对于免疫系统的影响也逐渐被认知到。糖尿病患者体内存在长期慢性炎症和糖脂代谢紊乱，导致糖尿病患者免疫力低下，成为多种疾病的易感人群，如肺炎、带状疱疹、肝脓肿、泌尿道感染等，累及多个器官。随着新冠的爆发，临床上发现糖尿病患者及其容易发展为重症肺炎，因此肺也是糖尿病患者易受到攻击的器官之一，值得重视。本项目发现，在高脂喂养的db/db小鼠肺内，存在更明显的炎症细胞浸润和纤维化水平。在肺内高表达SIRT6可以缓解博莱霉素诱导的肺纤维化、肺部炎症以及肺泡上皮细胞的凋亡；该作用主要是通过上调脂代谢相关基因，促进脂质分解，改善细胞能量代谢，减少ROS生成来发挥的，并且以上作用都是PPARα依赖的。此外，我们发现SIRT6还依赖PPARα抑制JAK2-STAT3信号通路及减少TGF-β的表达，进而减少炎症因子的分泌和纤维化的生成。我们的结果提示SIRT6在调控小鼠肺部炎症和纤维化中具有重要作用，其核心机制可能是SIRT6对脂代谢的调控。综上，糖尿病患者长期脂代谢紊乱，可能是引起肺组织慢性炎症的原因之一，SIRT6有希望成为抑制该部分患者慢性炎症的重要靶点，从而减轻肺部炎症及肺部感染的风险。当然更深入的机制研究是我们后续的工作重点。