内吞在激活的星形胶质细胞肥大过程中的作用

所有类型的中枢神经损伤都存在星形胶质细胞激活。激活的星形胶质细胞在损伤前期有隔离受损部位，防止损伤区域扩大，分泌生长因子促进神经元修复再生的正面作用，但是激活反应往往过快过强，导致形成胶质瘢痕阻碍损伤处神经元的髓鞘修复和轴突再生。细胞肥大是星形胶质细胞激活早期的主要表现，是胶质瘢痕形成的必经阶段，一直以来缺乏对这一过程的系统研究。我们将主要利用划伤模型，在前期工作的基础上，揭示内吞的诱发因素和分子机制及其对细胞肥大的重要作用，通过抑制内吞进而抑制肥大来延缓胶质瘢痕形成，同时又不影响胶质细胞分泌生长因子促进神经损伤修复和再生。深入揭示星形胶质细胞内吞的具体机制，在抑制激活星形胶质细胞负面作用的同时又不影响其正面作用的发挥，将为以胶质细胞为靶点的神经损伤修复和再生提供坚实的理论依据，具有很大的应用前景和社会价值。

所有类型的中枢神经损伤都存在星形胶质细胞激活。激活的星形胶质细胞在损伤前期有隔离受损部位，防止损伤区域扩大，分泌生长因子促进神经元修复再生的正面作用，但是激活反应往往过快过强，导致形成胶质瘢痕阻碍损伤处神经元的髓鞘修复和轴突再生。细胞肥大和迁移是星形胶质细胞激活早期的主要表现，是胶质瘢痕形成的必经阶段，一直以来缺乏对这一过程的系统研究。在本项目中，我们发现机械损伤的星形胶质细胞会产生一种称为巨胞饮的细胞内吞过程，并证实巨胞饮可以促进细胞的肥大和迁移。同时在本项目中我们也证实巨胞饮被多条信号通路组成的复杂系统所调控。这些通路包括钙信号，PI3K，Raf-1，JNK和p38，并理清了这些信号分子间的相互关系。此外，我们还证实Raf-1通过与F-actin相互作用是巨胞饮的一个直接调控者。与此同时，我们也发现通过阻断钙信号来抑制巨胞饮也会抑制多种生长因子的表达上调，从而提示激活星形胶质细胞中生长因子的分泌与巨胞饮的调控通路存在重叠。本项目证明巨胞饮是一个星形胶质细胞对伤害性刺激的重要反应，对细胞的肥大与迁移起到重要作用。我们的研究结果可以为日后调控细胞迁移提供一些理论机制的依据和线索。巨胞饮有可能成为未来干预细胞肥大和迁移的一个重要靶点。