苦参碱上调白血病细胞NKG2D配体表达增强肿瘤杀伤作用的机制研究

靶细胞膜上NKG2D配体分子的表达水平是NKG2D介导的NK细胞活化的关键。我们的前期研究发现，苦参碱可上调白血病细胞膜表面NKG2D配体表达，其机制与抑制细胞内STAT3活化有关。研究证实STAT3参与细胞内NKG2D配体分子的转录调控，抑制STAT3活性可促进后者表达。STAT3激活主要通过IL-6/IL-6R介导的JAK/STAT3途径。我们的预实验发现苦参碱可下调K562细胞内IL-6表达。因此，我们推测苦参碱可能通过抑制IL-6/STAT3作用诱导细胞膜表面NKG2D配体分子的表达上调。项目拟通过体内、体外及临床样本研究苦参碱抑制IL-6/STAT3活性、上调白血病细胞NKG2D配体表达的分子机制，同时利用基因和蛋白芯片技术对苦参碱作用可能涉及的其他信号通路进行研究，以阐明苦参碱抗白血病作用的分子机制，为苦参碱用于临床治疗提供理论依据。

靶细胞膜上NKG2D配体分子的表达水平是NKG2D介导的NK细胞活化的关键。我们发现，苦参碱可上调白血病K562细胞膜表面NK细胞活化性受体NKG2D配体（NKG2DL）分子的表达，增强K562细胞对NK细胞的杀伤敏感性，其机制与抑制细胞内STAT3活性有关。STAT3激活主要通过IL-6/IL-6R介导的JAK/STAT3信号通路。我们发现，苦参碱上调白血病NKG2DL表达的同时可明显抑制促炎性分子IL-6的表达，提示苦参碱可能通过抑制IL-6表达阻止白血病细胞JAK/STAT3通路活化，从而阻止STAT3对NKG2DL分子的表达调控。研究进一步发现，苦参碱对包括BCR/ABL、MEK/ERK、PI3K/AKT等细胞内多个信号通路分子的磷酸化表达都有抑制效应。我们推测，苦参碱可能作为一种非特异的蛋白激酶或磷酸化蛋白抑制剂，通过对上述信号通路分子磷酸化水平的抑制，参与下游与细胞增殖、凋亡相关靶基因的表达调控，进而参与白血病细胞的生长调控。本研究结果对阐明苦参碱的抗白血病作用机制，为其临床应用提供了实验依据。