基于天然黄酮骨架的流感神经氨酸酶抑制剂的设计

Influenza virus is a serious hazard to human health of acute upper respiratory tract infections. It has given a major threat to the world economy and human health. Because of influenza virus variation, new generated virus and highly epidemic, it is difficult to diagnose and prevent in time. Moreover, there is a rising trend toward resistance of neuraminidase inhibitors due to emergence of new influenza virus. So, it is necessary to research and develop new influenza neuraminidase inhibitors. In order to integrate into local economy and economize cost of drug research,this project will be performed. Furthermore, flavonoids derivatives exist extensively in natural medicinal plant. So, this project is developed to make full use of active components in natural medicinal plant. Inhibition mechanism of influenza virus for flavone and flavonone derivatives are investigated using molecular docking, sequence homology comparison and analysis method of bioinformatics and molecular dynamics study of influenza virus variation characteristics. At the same time, pharmacophores and quantitative structure-activity relationship models of flavone and flavonone derivatives are developed to design and predict quantitatively the activity of new compounds. New compounds with high inhibitory activity are obtained using high throughput screening and model optimization tools. Meanwhile, preclinical study of the obtained compounds will be performed.

流感病毒是一种严重危害人类健康的急性上呼吸道传染病，已给世界经济和人类健康构成重大威胁，加之流感病毒可变异或者与其它病毒结合产生新的、高致病的、具流行能力，给流感及时诊断和预防带来了极大的困难。因此，新型抗流感病毒药物的研发已迫在眉睫。本项目为了与地方经济结合和节约新药研发的成本，充分利用天然药用植物中广泛存在的活性成分黄酮类衍生物。因此，基于天然黄酮及二氢黄酮骨架，综合利用分子对接、序列对比和同源性分析等生物信息学方法以及分子动力学研究流感病毒变异特征及此类化合物抑制流感病毒的抑制机理；同时，构建此类化合物的药效团和定量构效关系模型，应用于新化合物的设计和活性定量预测研究。综合利用高通量筛选、模型预测等优化工具，筛选得到高抑制活性的新化合物，并进行临床前研究。

流感病毒是一种严重危害人类健康的急性上呼吸道传染病，已给世界经济和人类健康构成重大威胁，加之流感病毒可变异或者与其它病毒结合产生新的、高致病的、具流行能力，给流感及时诊断和预防带来了极大的困难。为了更好的治疗和预防流感病毒，需要研发新的抗流感病毒药物。.因此通过本项目的实施，完成了天然药用植物黄芩、山楂、菊花等中的活性化合物的分离、纯化，获得了提纯的黄酮化合物。通过药物筛选，得到黄酮类衍生物抑制流感病毒神经氨酸酶的生物活性，其中最好的黄酮化合物的生物活性与阳性对照品达菲的抑制活性接近，而且化合物具有最好的生物活性是800~900μg/ML。.基于药物筛选具有生物活性的黄酮化合物，构建了此类化合物的药效团模型，同时采用不同的方法构建了二维和三维定量构效关系模型，以及此类化合物与流感病毒2ht8之间相互作用机理研究。另外，构建了其他两类神经氨酸酶抑制剂N-取代奥塞米韦衍生物、噻唑烷-4-羧酸衍生物的药效团模型以及定量预测的不同构效关系模型，为预测不同结构的抑制剂的生物活性提供了定量预测平台，更好的设计、筛选神经氨酸酶抑制剂。同时，研究了这两类衍生物与流感病毒2hu4和1nnc之间各自的相互作用机理研究。.利用结构修饰和全新药物设计，通过构建的黄酮化合物的药效团和定量构效关系模型的预测和高通量筛选，设计了具有高活性的新化合物，并合成了所设计的新化合物。同时，通过实验验证，生物活性测试得到新化合物最好的活性是500~600μg/ML。而且，ADME性质预测结果表明具有好的体积分布和蛋白质结合亲和力等。.因此，本项目实施获得药效团和定量构效关系模型对神经氨酸酶抑制剂的设计和筛选提供了重要的手段。同时，所研究的结果为后续药理、动物等临床前研究提供了有用的资料，对发现新的抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂提供了重要的信息。同时，也为抗流感病毒药物的相关研究者提供了重要的参考信息。