中脑多巴胺能神经元调节海马CA3时间记忆编码的神经环路机制研究

Correctly encoding time into memory is a cognitive function that is vital to individual survival. However, the neural mechanism of temporal memory encoding has not been elucidated completely. Our previous results showed that the dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNc) are directly projected into the hippocampal CA3 region，and activation or inhibition of dopaminergic terminals in the CA3 region impaired the time estimate of mice. Previous studies have shown that dopamine receptors in the CA3 region are mainly expressed in inhibitory neurons. Thus, we hypothesize that the SNc-CA3 projection is directly involved in temporal memory encoding. The dopamine release from SNc inputs regulates the local inhibitory neurons in CA3 region, which regulates the network oscillation and phase-locked firing of CA3 neurons, thus regulating the temporal memory coding. This project will combine in-vivo electrophysiology, patch-clamp recording, optogenetics and behavioral approaches to study the anatomical and functional impact of dopaminergic inputs in the CA3 in the temporal memory encoding. This study may provide new insights for the mechanism of temporal memory coding, and also a theoretical basis for the treatment of time cognitive disorder.

正确编码时间信息进入记忆是关乎个体生存至关重要的认知功能，但是时间记忆编码的神经环路机制尚未完全阐明。申请人前期研究发现，中脑黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元直接投射到海马CA3区，增强或减弱CA3区多巴胺能神经元轴突末梢的递质释放，均会损害小鼠时间估计。前人研究表明CA3区的多巴胺受体主要表达在抑制性神经元上，因此我们推测：SNc通过释放多巴胺作用于CA3区中间能神经元，从而调节CA3区神经元活动，影响其编码时间信息进入记忆。本项目将采用在体和离体电生理、光遗传、行为学等方法，在结构上明确SNc投射到CA3区的目标神经元和受体亚型，在功能上研究CA3在编码时间信息时的神经元放电和局部震荡模式是如何被SNc多巴胺能神经元调节的，为解析时间记忆编码机制提供新的神经环路证据，也为阐明时间认知障碍相关疾病发病机制提供新思路。

多种疾病如帕金森、阿兹海默症、抑郁症都伴有时间认知和编码时间信息的障碍，情绪情感等因素都会影响记忆中时间成分的编码和存储，时间认知加工可能涉及多个脑区的联合协作。但是编码时间记忆的神经环路尚不明确，研究时间信息如何编码进入记忆能够帮助我们了解大脑在时间维度上是如何调控人们的行为和学习活动的。本研究围绕SNc 多巴胺能神经元到海马 CA3 的投射如何调控海马 CA3 神经元活动，编码时间信息进入记忆这一科学问题，以研究情绪情感如何调控海马编码信息进入记忆为切入口，展开了一系列研究，解析了海马神经元在编码信息中的活动方式。本研究结果如下： SNc多巴胺神经元能够投射到CA3，在编码时间阶段，SNc神经元放电率增高，小鼠CA3单个神经元放电率增高，但是参与放电的神经元个数减少，神经元集群振荡在theta波段能量增高，CA3的gamma振荡受到SNc的delta振荡调制。另外在解析情绪情感调控海马编码信息方式方面，我们明确了腹侧海马CA3参与调控压力引起的焦虑和海马DG区苔藓细胞调控精细记忆提取时的活动方式；明确了二种不同类型的胆碱能神经环路投射至腹侧海马和背侧海马分别调控焦虑行为和空间记忆的机制；明确了vDG苔藓细胞受损减弱theta振荡引起空间记忆障碍的机制。本研究为时间记忆编码提供了新的神经环路的实验依据，也为治疗有时间认知障碍的疾病提供理论参考。