生物活性分子导向的手性氮杂环骨架的立体选择性合成

The project will be focused on the development of new stereoselective methods to efficiently build up chiral nitrogeneous heterocyclic skeletons that are prevalently present in bioactive molecules. New chiral catalyst systems and asymmetric transformations will be intensely investigated. As such, a variety of bis-phosphoric acids bearing different linkers will be synthesized. By tuning the linker, the catalytic efficiency and stereocontrolling ability will be modulated for a number of asymmetric transformations, including 1,3-dipolar cycloaddition, Povarov reaction, and Pictect-Spengler reaction as well. New chiral bis-betaine bases will be designed and prepared for nucleophilic addition reactions of 3-substituted oxindoles. Transition metal/Bronsted acid and Lewis acid/Bronsted acid binary systems will be designed for either cooperative or relay catalytic cascade reactions. On the basis of the synthetic methods developed, the concise total synthesis of various bioactive alkaloids such as Spirotryprostatin, (+)-Pumiliotoxin C, Flustramine B,Gliocladin C, and Communesin will be accomplished.

本课题着眼于发展新的立体选择性方法，高效构建广泛存在于生物活性分子中的氮杂环骨架。将详细研究新的手性催化剂体系和不对称反应，主要包括设计和合成一系列手性双磷酸催化剂，通过调节连结体的类型改变分子内氢键的强度，实现双磷酸催化活性的调控，并研究其催化的1,3-偶极环加成反应、Povarov反应和Pictet-Spengler反应；设计和合成手性双内盐碱催化剂，研究其催化的3-取代吲哚参与的不对称加成反应；设计过渡金属/手性磷酸和Lewis酸/手性磷酸联合催化剂体系，研究它们协同和接力催化的不对称多组分和串联反应，用于简洁构建结构复杂的手性含氮杂环。利用发展的高效构建杂环骨架的新方法，研究简洁合成生物碱如Spirotryprostatin、(+)-Pumiliotoxin C、Flustramine B、Gliocladin C等的新路线。

我们发展了多种新型手性催化体系以及含氮杂环骨架的不对称构建、衍生化方法，高立体选择性地构建了一系列存在于生物活性分子中的含氮杂环骨架，并利用发展的新反应实现了含氮杂环天然产物的全合成。我们利用不对称[3+2]环加成、碳-氢键官能团化、烯烃亲电加成等反应来构建手性五元含氮杂环骨架，利用不对称[4+2]环加成、[3+3]环加成、串联环化等反应来构建手性六元含氮杂环骨架，利用不对称多组分串联反应来构建手性七元含氮杂环骨架，利用不对称烷基化、芳基化、羟基取代、亚胺加成、串联环化等反应对多种含氮杂环骨架进行结构修饰。代表性成果包括：发展新型手性高价碘有机小分子催化剂，用于催化丙二酰二苯胺的分子内碳-氢键氧化偶联反应，构建手性双螺环氧化吲哚；利用手性钯配合物催化不对称烯丙位碳-氢键胺化反应，构建手性四氢嘧啶；发展手性钴(III)配合物阴离子布朗斯特酸催化的不对称溴胺环化反应，构建手性四氢吡咯；设计结构新颖的手性钴(III)配合物钠盐催化剂，用于催化芳香亚胺与富电子烯烃的不对称Povarov反应，构建手性四氢喹啉；利用铜(I)/手性亲核催化剂联合催化不对称[4+2]环化反应，构建手性四氢喹啉酮；利用手性金配合物催化偶氮与双烯的杂Diels-Alder反应，构建手性哌嗪；利用手性钯配合物/手性磷酸协同催化烯丙醇对吡唑啉酮的不对称烯丙基烷基化反应以及末端烯烃对吡唑啉酮的不对称烯丙位碳-氢键官能团化反应；发展乙烯基含氮脱羧底物的不对称催化[4+2]环加成反应，构建手性六元含氮杂环；发展烯基吲哚、吲哚基甲醇参与的催化不对称环加成、偶联、二聚环化、去芳构化和串联反应以及色醇和色胺参与的催化不对称亲核取代和环化反应，合成结构多样的手性吲哚衍生物。利用发展的新反应，实现了生物活性天然生物碱(+)-gliocladin C、(-)-folicanthine和(+)-trigolutes B等的简洁全合成。共发表学术论文141篇，其中Acc. Chem. Res. 1篇，J. Am. Chem. Soc. 6篇、Angew. Chem. 13篇，多篇论文被Angew. Chem.、Synfacts等刊物积极评述；2013年获得国家自然科学奖二等奖1项。