圣草酚生物电子等排体衍生物的合成，结构表征及抗肝纤维化研究

How to screen a safe, efficient anti-liver fibrosis drug, it is a bottleneck and difficulty to solve the current international liver disease prevention which is very high mortality rate. The project is based on such a research foundation that the traditional Chinese meterials containing Ligustrum lucidum extract can protect liver function. The main active component was eriodictyol. However, the main component eriodictyol is very limited from the Ligustrum lucidum. Therefore, we would take the advantage of the drug chemical molecular design, and adopting principles of hybridization and bioisosteric replacement. We synthessize eriodictyol and it's bioisosteres for the qualitative or quantitative anti-liver fibrosis research, and further screen leading compounds with high efficiency and low toxicity in vitro cells experiment and in vivo animal experiment. According to the synthetic steps, we would optimize the total reaction route. The project can solve the eriodictyol source problem from Chinese herbal meterials Ligustrum lucidum containing the active ingredients anti-liver fibrosis, and can illustrate the relationship between the structure of eriodictyol bioisosteres and its' anti-liver fibrosis abilities. We may find the anti-liver fibrosis leading compounds with high efficiency, low toxicity and competitive price. It not only can provide the critical technical parameters for the anti-liver fibrosis screening industrialization research, but also can provide the relevant scientific basis to solve the major infectious diseases research.

如何筛选一种安全、高效的抗肝纤维化药物，这是当前国际上死亡率非常高的肝癌疾病防治的瓶颈与难点。本项目是基于传统中药材女贞子的提取物可以起到保肝护肝作用这样一个研究基础，通过实验发现其活性成分为圣草酚，然而其大批量来源十分有限。我们拟利用药物化学分子设计的优势，采用生物电子等排体的药效学转换理念，合成含有可大量用于定性或定量研究抗肝纤维化的圣草酚及其生物电子等排体衍生物；并进一步利用体外细胞、体内动物实验筛选出具有高效低毒的抗肝纤维化的先导化合物，藉此反馈逆向全合成步骤，优化反应路线。本项目可以解决抗肝纤维化中药材女贞子活性成分圣草酚的来源问题，又能阐明圣草酚生物电子等排体衍生物的结构与其抗肝纤维化能力之间的关系，可以从中寻找出高效、低毒、价廉的治疗肝纤维化的先导化合物，不仅能为今后的抗肝纤维化筛选产业化研究提供关键技术参数，并且为解决我国重大传染病防治的可持续研究提供科学依据。

生物电子等排体是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似、相关或相反的生物活性。目前，国内外针对高死亡率肝癌疾病防治的瓶颈和难点就在于如何筛选到一种安全、高效的抗肝纤维化药物。我们利用药物化学分子设计的优势，采用生物电子等排体的药效学转换理念，合成含有可大量用于定性或定量研究抗肝纤维化的圣草酚及其生物电子等排体衍生物；并进一步利用体外细胞、体内动物实验筛选出具有高效低毒的抗肝纤维化的先导化合物，藉此反馈逆向全合成步骤，优化反应路线。研究内容之一，圣草酚生物电子等排体衍生物的化学全合成，首先可以解决圣草酚来源问题，其次在合成过程中可以灵活的对其进行结构改造，这样有利于找出药效团和研究其构效关系，为发现高效低毒的治疗肝纤维化的新药提供可行性。拟采取主要合成路线，使用常用工业原料通过尽量简短和经济的反应步骤，直接全合成出在整个圣草酚骨架上有系列取代基的圣草酚生物电子等排体衍生物。对整个合成路线及每一步反应条件进行认真摸索分析和优化，以找到最合适的反应温度、压力、催化剂、原料最佳比例和重结晶条件等。研究内容之二，为了合成含杂原子的圣草酚衍生物，我们合成了一系列2-芳基-1,3-噻唑烷-4-羧酸和N-BOC-2-芳基-1,3-噻唑烷-4-羧酸系列衍生物，并测试了生物活性。研究表明N-BOC-2-芳基-1,3-噻唑烷-4-羧酸系列衍生物比2-芳基-1,3-噻唑烷-4-羧酸的有明显的生物活性。本项目一方面解决了抗肝纤维化中药材女贞子活性成分圣草酚的来源问题，又阐明圣草酚生物电子等排体衍生物的结构与其抗肝纤维化能力之间的关系，可以从中寻找出高效、低毒、价廉的治疗肝纤维化的先导化合物，不仅为今后的抗肝纤维化筛选产业化研究提供关键技术参数，并且为解决我国重大传染病防治的可持续研究提供科学依据。