以通路为基础的孤独症易感基因研究及基因突变筛查

孤独症是一种病因不明的严重神经发育障碍，是复杂的多基因遗传病。尽管国内外已广泛开展孤独症分子遗传学研究，但一致的结果较少。因此，单个基因与孤独症的关联研究思路需转向以通路为基础的研究方向。拷贝数变异是基因组多态性一个新的研究热点，多个研究显示孤独症在染色体16p11.2有新的拷贝数变异，是一个风险因子。因拷贝数变异主要影响该DNA片段中基因功能，可能参与疾病的发病过程，故该区域备受关注。本研究以染色体16p11.2拷贝数变异区作为候选区域，应用生物信息学等方法，对候选区内25个基因进行分析，建立相互作用基因网络。选取200例孤独症核心家系，对同一通路的基因进行单核苷酸多态性和单体型分析，从而确定孤独症易感基因。另外，构建可能的孤独症相关易感基因的单体型域。对高度关联的易感基因进行测序寻找致病性基因突变。本研究结果将为孤独症遗传机制的研究以及疾病相关蛋白结构与功能的研究奠定基础。

孤独症是一种病因不明的严重神经发育障碍，是复杂的多基因遗传病。拷贝数变异是基因组多态性一个新的研究热点，多个研究显示孤独症在染色体16p11.2有新的拷贝数变异，是一个风险因子。染色体16p11.2是孤独症遗传不稳定性的一个热点(hot spot)，是一个非常重要的候选区域，因此，染色体16p11.2是孤独症是一个非常重要的候选区域，所覆盖的基因为候选基因。. 染色体16p11.2缺失区域覆盖25个基因，其中22个在人的发育中的胚胎神经系统表达。突触后致密物(postsynaptic density, PSD)是化学性突触后膜内侧的特化结构，为神经信息传递的重要结构基础，参与突触后信号转导的调节和整合，在学习、记忆和突触可塑性等生理过程中发挥重要作用。蛋白质组研究发现大多数PSD在认知活动中起着重要作用。另外30%的孤独症患者合并癫痫。因此，调查PSD基因以及与癫痫有关的基因，特别是那些在认知活动中起重要作用的基因，可以帮助进一步理解该病的遗传特征。根据生物信息学确定了5个突触后致密物基因(DOC2A, ALDOA, MAPK3, CORO1A 和 CDIPT)和2个癫痫候选基因(SEZ6L2 和 QPRT)，这些基因为候选基因。. 本研究选取175例北方汉族孤独症核心家系作为研究样本。选择与大脑认知活动密切相关的突触后致密物PSD基因和与癫痫相关的基因，采用PCR-RFLP、测序以及遗传统计分析方法，未发现致病性的基因突变。揭示染色体16p11.2上可能不存在常见的致病基因突变。虽然国外多个研究小组在该区域发现了基因突变，但是我们的研究结果，显示汉族和欧洲后裔孤独症遗传特征可能不同。