叶酸修饰金属-有机骨架药物传递体的制备及主动肿瘤靶向性研究

Malignant tumor is one of the chronic and stubborn diseases threatening human health, while chemotherapy is a very important way in the treatment of tumor. To establish active targeting drug delivery system for anti-cancer drug is a hard work for the scientists in the world. This project plans to prepare a series of porous metal-organic frameworks (MOFs) as drug-delivery nanocarriers by reacting of bidentate carboxyl acid and 1,10-phenanthroline-5-carboaldehyde with Zn2+, Fe3+ ions. Then, folic acid is modified on the surface of the nano-MOFs by Schiff base condensation reaction of aldehyde group on the framework with amino-group of folic acid. By the post-synthesis modification, the nano-MOFs drug delivery system possesses the function of active targeting to folate receptor in cancer cell, and the selectivity of the system to special cancer cell will be evaluated. The influence of structure, morphology, modification rate of folic acid to targeting function will be explored. The purposes of the project are construction drug delivery system with active targeting function, providing a new way to therapy of tumor, and developing a new field to functionality of MOFs by post-synthesis modification.

恶性肿瘤是危害人类健康的顽症之一，化学药物治疗是治疗恶性肿瘤的重要措施，构建主动肿瘤靶向药物传递系统是全球科学家亟待解决的难题。本项目拟利用不同骨架大小双齿羧酸配体和5-醛基-1,10-菲咯啉辅配体与Zn2+, Fe3+金属离子反应，制备系列具有梯度孔道结构的纳米金属-有机骨架（MOFs）药物载体，进而利用MOFs后合成修饰的方法，通过MOFs骨架中的醛基与叶酸分子中的氨基发生席夫碱缩合反应，将叶酸修饰在纳米MOFs的表面，制备具有以叶酸受体为靶点的主动肿瘤靶向药物传递系统，考察其对特定肿瘤细胞的选择性，探究MOFs结构、纳米MOFs的形貌及叶酸修饰率等对靶向功能的影响规律。本项目旨在构建具有主动靶向功能的MOFs药物传递系统，为肿瘤治疗提供新思路，也为MOFs后合成修饰的功能化提供新方向。

金属有机框架（MOFs）具有多孔结构、比表面积突出和结构可调的特点在气体吸附、催化和药物传递等多方面表现出优良的性能。针对以往对MOFs 药物传递系统的研究报道还存在载药单一，不具备靶向功能的科学问题，本项目重点在主动肿瘤靶向MOFs药物传递体、靶向联合药物传递体等方面开展了研究，并取得了较好的结果。.一、首次构建了基于MOFs的联合药物传递体。利用共价键将阿霉素（DOX）接枝到纳米MOFs的外表面同时将5-FU装载到MOFs孔道，实现金属有机框架药物载体同时装载两种抗肿瘤化学药物，并且药物载体具有依据肿瘤细胞微环境（pH）响应的靶向释放药物功能。该基于MOF材料的联合药物载体能同时装载两种抗癌化学药物且具备肿瘤靶向性的研究属首次报道。.二、通过MOFs的后合成修饰，构建了具有主动肿瘤靶向功能的MOFs药物传递体。利用MOF-808及NH2-UiO-66中Zr6 簇上末端阴离子配位的羟基与甲酸根可以被配位取代的特点，利用叶酸将Zr6 簇上末端的羟基与甲酸根替换掉，成功的制备了两种叶酸修饰的主动靶向的纳米药物传递体FA-MOF-808和FA-NH2-UiO-66，该研究是首次叶酸修饰后的MOFs药物载体主动靶向功能的实现和证实，为构建基于MOFs主动靶向的药物载体提供了新思路。.三、构筑了新颖的金属有机凝胶药物缓释载体。利用生物相容性优良的酒石酸配体，与毒性较低的Al3+离子在溶剂热条件下反应，制备了金属-有机水凝胶材料(Al-MOG)，研究了其作为药物载体的载药与药物释放行为。.四、首次实现了MOF与共价有机框架（COF）两种晶态多孔材料的共价键复合。利用一步法实现TpPa-1-COF与NH2-UiO-66共价键复合，该研究为设计和构建晶态多孔的杂化材料提供了新方法。.五、发展了纳米金属有机框架的快速制备方法。我们创新性的利用金属Zn片作为制备IR-MOF-3的金属源，在微小电流下可以快速制备IR-MOF-3材料，这种电化学方法制备的IR-MOF-3粒径均匀，速度快产量高。.六、结构新颖的高稳定性的金属有机框架材料制备。利用氧心三核Fe簇Fe3O(CH3CO2)6为金属源，得到pH=2-13范围稳定的Fe-MOF。利用偶氮苯四羧酸配体与稀土离子（Dy3+）反应构筑了pH=1-14范围内稳定Dy-MOF。