食管癌中DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA对Sox17的转录调控

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一。Sox17与消化系统的发育和分化有关，是Wnt信号通路的重要成员。我们最近的研究表明,人类SOX17基因启动子区域的CpG岛在结肠癌细胞中频繁发生甲基化及表达缺失, 提示其表达受表观遗传学调控，并且是在Wnt信号通路中发挥抑制作用。本研究拟探讨SOX17基因在食管癌发生过程中的DNA甲基化、组蛋白修饰及其作为食管癌诊断标志物的可能性。本课题还将明确在食管癌中SOX17基因对Wnt信号通路的调控作用，为食管癌的分子靶向治疗奠定基础。非编码RNA也是表观遗传学研究范畴，特别是miRNA在肿瘤中的作用越来越受到人们重视，我们的前期实验发现miRNA-141等对Sox17有调控作用，本研究将在食管癌细胞系中分析miRNA对Sox17的调控。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA在肿瘤发生中是同时发挥作用还是存在明显的个体差异，本研究将对其进行探讨。

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一。Sox17与消化系统的发育和分化有关，是Wnt信号通路的重要成员。我们过去的研究表明,人类SOX17基因启动子区域的CpG岛在结肠癌和肝癌细胞中频繁发生甲基化及表达缺失, 提示其表达受表观遗传学调控，并且是在Wnt信号通路中发挥抑制作用。本课题通过对8个食管癌细胞系，9例正常食管黏膜、60例食管不典型增生和169例肿瘤组织的研究，发现SOX17在正常食管黏膜中无甲基化，39%Ⅰ度不典型增生、48%Ⅱ度和Ⅲ度不典型增生，及65%的食管原发癌中发生甲基化，其甲基化改变呈逐渐增加趋势，这些结果表明SOX17甲基化是一个潜在的食管癌早期诊断标志物，而且在食管的癌变过程中发挥着重要作用。SOX17在食管癌中的甲基化与饮酒和吸烟相关（P<0.01）,提示饮酒吸烟可能导致SOX17的甲基化而引起癌变。进一步的研究发现SOX17在食管癌中的表达受到启动子区甲基化和miRNA-141的调控。同时，我们对SOX17在肺癌和甲状腺癌中的表观遗传学改变及功能进行了研究，发现SOX17在这些肿瘤中频繁发生甲基化改变，并且发现SOX17通过抑制Wnt信号通路而抑制肿瘤的生长。我们同时应用本课题执行过程中所建立的平台，对DACT2、DACH1、NKD2、CXCL14等基因在不同肿瘤中的表观遗传学改变及其功能进行了研究，并对ncRNA在食管癌等肿瘤中的改变及功能进行了探讨。