细胞膜锚定的受体–配体结合动力学关系的多尺度研究

The adhesion of cells plays a crucial role in a wide range of biological processes. A central and fundamental issue in cell adhesion is to obtain the binding kinetics of membrane-anchored receptors and ligands. In this proposed project, we will study the binding kinetics of a number of membrane-anchored receptors and ligands. We will use Monte Carlo simulations to investigate the effects of such factors as membrane fluctuation, molecular concentration and elasticity, and force on the molecular binding kinetics. A multiscale model will be developed to study the quantitative relationship between the binding kinetics of a number of membrane-anchored receptors and ligands and the binding kinetics of a single receptor and a single ligand in solution or membranes. Furthermore, the theoretical model will be extended to study the cell adhesion mediated by E-cadherins and to investigate the cooperative behaviors between trans and cis interactions of E-cadherins in solution and membranes. Finally, we will study the strength and stability of the clusters formed by a number of E-cadherins, and investigate the relationship between the strength and stability of the clusters and a single trans/cis complex. This research is helpful for understanding the binding kinetics of adhesion molecules in different dimensions and scales, and the developed theoretical method can be also applicable to study the interactions of other proteins anchored in the membranes.

细胞黏附在很多生物学过程中都起着重要作用，获得黏附分子的结合动力学关系是细胞黏附中的一个重要且基础的科学问题。本项目拟针对细胞膜锚定的多个受体和多个配体的结合动力学展开深入的研究。利用蒙特卡罗模拟方法，研究细胞膜热涨落、分子浓度和弹性、外力等因素对分子结合动力学的影响。建立多尺度理论模型，研究细胞膜上多受体–多配体的结合动力学与溶液中和细胞膜上单受体–单配体结合动力学之间的定量关系。进一步，将建立的理论模型应用于研究上皮细胞钙黏蛋白介导的细胞黏附问题，探讨钙粘蛋白在溶液中和细胞膜上trans/cis协同结合动力学之间的联系。研究多个钙粘蛋白通过协同作用形成的聚集群的强度和稳定性，并探讨与单个钙粘蛋白相互作用之间的关系。本项目不仅有助于理解受体和配体在不同尺度和不同维度下的结合动力学关系，而且发展的理论方法也适用于研究细胞膜上其它蛋白质分子之间的相互作用。

细胞黏附对于很多生理学和病理学功能的实现都至关重要。黏附过程是通过锚定在细胞膜上的受体和配体分子特异性结合来实现的。因此，研究受体和配体的特异性结合关系以及特异性粘附对细胞行为的影响具有重要的科学意义。本项目采用蒙特卡罗分子模拟方法对细胞膜上的受体-配体结合动力学关系展开了比较深入的研究，并建立了相应的理论模型，以期增进人们对细胞黏附过程的物理机制的认知。首先，利用统计力学知识，建立理论模型，将溶液中和细胞膜锚定的受体-配体结合动力学建立起定量的联系，并利用蒙特卡罗分子模拟对理论方法进行了验证。在这一方法的基础上，建立了力学模型研究糖鄂分子对单个和多个受体-配体复合体结合的影响。我们发现较长的糖鄂分子会促进复合体聚集群的形成。其次，我们探讨了外力和脂筏等因素对细胞膜上受体和配体结合行为的影响。我们发现对较长或较软的受体-配体复合体，其能承受的临界压应力比临界拉应力要小，这是因为复合体在压力作用下会发生失稳。因为界面本身的黏附概率性，当施加的剪力小于确定性模型预测的临界值时，剥落仍有可能发生。细胞膜上的脂筏会促进细胞膜锚定的受体和配体的结合行为。再次，我们研究了钙粘蛋白分子trans和cis协同作用对其黏附界面的影响，发现cis作用对黏附界面的强度具有重要贡献。最后，为研究黏附在受拉基底上的细胞形貌，我们发展了一个平面张拉整体模型，可定量预测细胞在静态或循环载荷作用下的方位。进而，我们推导得到了一个描述细胞方位动力学的解析表达式，指明细胞方位旋转过程具有一个特征时间，而这一特征时间随着加载频率增加而降低，并在足够高的加载频率下保持常数。本项目的研究成果有助于人们进一步理解细胞黏附行为的分子基础，并为相关的生命和医学研究提供理论方法。