主动靶向型金属配合物作为声敏剂的合成和抗肿瘤活性研究

Recently, sonodynamic therapy was widely attention in recent years in clinical due to its safety and deep penetrability. Sonodynamic therapy actives sonosensitizers to generate reactive oxygen species (ROS) for inducing cancer-cell death. Sonosensitizer is the key element of this therapy; However, the exploitation of the high efficient and low toxic sonosensitizers is still a challenge. Here, based on our pre-work about synthesis of organic metal complexes and properties of optical and biology, we will synthesize a series of complexes constructed by porphyrin derivatives and transitional/paramagnetic metal ions. By linking folic acid, we attempt to get tumor-targeted multifunctional sonosensitizers with high sound-energy conversion efficiency and good biological safety to realize excellent antitumor activity. The biodistribution and assembly of sonosensitizers will be recorded by breast cancer cells and tumor-burdened mice model. Further evaluation will be also determined by the generation of reactive oxygen species and sonodynamic therapy efficiency. Considering the structures of complexes and the characters of metal centers, we will analyze the relation between structure and therapy. The sonosensitizers will be traced using fluorescent light/sound/magnetic resonance imaging real-time monitoring, realizing the multimode guidance of diagnosis and treatment to tumor. The research will provide a viewpoint of theoretical and experimental basis for the development of sonosensitizers, and also propose a new theory and method for simple metal-based complexes achieving the integration of tumor diagnosis and treatment.

肿瘤声动力疗法通过声敏剂吸收超声能量，产生细胞毒性的活性氧而达到抑制肿瘤的疗效，因其安全、组织穿透性强的特点，近年来在临床上广受关注。声敏剂是声动力发展的关键，但高效、低毒的声敏剂的开发仍是研究热点。本项目在前期对有机金属配合物的合成、光学性质及生物性质等研究工作的基础上，拟采用卟啉衍生物为配体与具有生物活性的过渡金属离子及具有磁共振成像功能的顺磁性金属离子合成系列配合物，并通过结合叶酸分子，制备出具有主动靶向性、声能转化效率高、生物安全的单纯小分子声敏剂。利用乳腺癌细胞和小鼠荷瘤模型观察声敏剂的体内分布和肿瘤富集情况，评估活性氧产生速率和声动力治疗效率，结合声敏剂结构，探讨构效关系。采用荧光/光声/磁共振成像实时监控声敏剂，实现多模态示踪成像引导肿瘤诊治。该研究为新型声敏剂的开发提供理论和实验依据，为金属基配合物在实现肿瘤的诊疗一体化方面提供新原理和方法。

癌症是严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一，每年有数百万人死于癌症，深刻反映传统治疗手段（如手术、化疗）的局限和困难。因此，开发新型抗癌策略具有重要意义。声动力疗法作为一种新型抗癌模式，是利用低频超声波激发声敏剂产生活性氧物种，达到杀伤肿瘤细胞的目的。由于低频超声波具有深度穿透机体组织能力，可实现对深度病灶组织的无创治疗，同时对正常组织不会造成损伤。因此，声动力疗法被认为是未来很有前途的治疗手段。声动力疗法的关键是声敏剂。然而，作为新型抗肿瘤模式，声敏剂的开发还非常有限，声动力疗法的作用机理也有待进一步完善。.基于此，本项目以四甲基卟啉、四甲氧基卟啉和原卟啉等为配体，合成了多种不同金属中心配位的卟啉配合物，详细评价和探讨了配合物作为声敏剂在超声激发下的响应情况。为了增加声敏剂的生物相容性和主动靶向性，将配合物与叶酸或白蛋白等具有靶向功能的材料构建配合物的纳米体系，并对纳米体系的大小、形貌以及性质等做了基本表征。在溶液、细胞水平上详细探讨了超声响应能力以及声动力杀伤肿瘤细胞的效果，并通过荷瘤鼠的体内实验系统的研究了声敏剂体系的抗肿瘤效果及作用机理。.实验结果证实，卟啉配合物声敏剂在超声激发下能够产生大量活性氧物种，而且在模拟肌肉组织中表现了很好深度超声响应能力，且不同金属中心配位的配合物的超声响应能力差异很大。通过理论计算HOMO-LUMO的轨道能发现不同金属中心的配合物轨道能级差异可能是导致声动力效果不同的关键因素。通过构建荷双侧瘤小鼠模型，验证了超声波在体内的穿透能力以及配合物声敏剂超声治疗效果。结果显示，超声波具有显著的穿透机体组织达到深层肿瘤组织并激发肿瘤中富集的声敏剂产生活性氧的能力，从而抑制肿瘤生长。.本项目的完成，新型声敏剂的设计与开发提供了新的思路，为配合物的应用拓宽了一个新的方向，也为声动力疗法的作用机理的完善提供了理论和实验依据。