激酶PAK1参与调控小胶质细胞激活及帕金森病

Neuroinflammation plays an important role on the pathogenesis of Parkinson’s disease(PD), but it is unclear that neuroinflammation directly involved in the etiology of PD, or just secondary consequences of the disease, and the mechanism is not fully understood. As the substrate molecular of small GTPases, p21-activated kinase 1(PAK1) is essential for the function of central nerves system through maintaining synaptic transmission and modulating synaptic plasticity. But its role on regulating neuroinflammation is still unknown. Recently, we found that inhibition of PAK1 can downregulate LPS induced microglia activition and neuroinflammation, which suggests PAK1’s important role on modulating inflammation of central nerves system, but the detailed mechanism need to be further studied. This project aims to investigate the role and the underling mechanism of PAK1 on regulating neuroinflammation during Parkinson’s disease. This research can help to understand the mechanism of neuroinflammation, and also provide new insights of treatment on PD.

神经炎症是参与帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)发生发展的重要机制，然而PD与神经炎症的因果关系至今仍未确定，具体调控机制也不明确。激酶PAK1(p21-activated kinase 1)作为小GTP酶底物分子，对于维持中枢神经系统的稳态以及突触可塑性是必需的，但并未见其调控神经炎症的报道。我们近期研究发现：下调PAK1活性可抑制外毒素诱导的小胶质细胞激活，降低中枢神经系统的炎症水平。这就提示PAK1在调控神经炎症过程中具有重要作用，具体机制仍需要进一步研究。因此本项目通过运用小分子药物抑制、基因敲除、基因突变等手段上调或者下调PAK1活性，在分子、细胞以及动物水平分别研究PAK1在帕金森病中的抗炎作用及其分子机制。研究成果不仅有助于明确神经炎症调控分子机制，并且可能为帕金森病治疗提供新思路。

激酶PAK1对维持中枢神经系统的稳态以及调控突触可塑性是必需的，但其对神经炎症的调控作用仍不清楚，小胶质细胞激活介导的神经炎症在帕金森病的发生发展中扮演着重要的作用，但是具体分子机制目前仍不清楚，我们通过使用基因敲除以及小分子药物抑制激酶PAK1活性，证明了：1）抑制激酶PAK1活性可抑制LPS诱导的小胶质细胞促炎因子过表达；2）激酶PAK1可能通过调控转录过程影响小胶质细胞中促炎因子过表达；3）激酶PAK1可能通过调控NF-κB和MAPK信号通路调控小胶质细胞激活；4）抑制小胶质细胞中的激酶PAK1活性可缓解小胶质细胞作用下的多巴胺能细胞死亡；5）在体实验验证了抑制激酶PAK1活性对小胶质细胞激活导致的多巴胺神经元丢失的保护作用。综上，我们确定了激酶PAK1活性对于小胶质细胞激活的必要性，确定了激酶PAK1对神经炎症的调控作用，以及抑制激酶PAK1活性对于病理状态下多巴胺能细胞的保护作用，为帕金森病的诊断和治疗提供了新的思路。