以天然药物- - 没食子酸为基元构筑可降解树枝状大分子多功能载体的研究

Dendrimers have been widely used in drug delivery because of their highly branched three-dimensional architecture, perfect monodispersity, nano sizes, high density of functional terminal groups, and controllable molecular weights. At present, dendrimer carriers are mostly based on poly(amidoamine), poly(propylene imine), polylysine, polyester and their derivatives. These dendrimers or their degradation products had no therapeutic effect and must be excreted which consumed additional physical of patients after drugs senting to tumor. Synthesis of biodegradable dendrimers with natural anticancer medicine itself will obtain drug carriers with both drug delivery and tumortherapy functions. This project will choose gallic acid which possesses anti-tumor activity as based unit to build a novel dendrimer carrier by ester bonds. After the drugs deliver into tumor site, the dendrimer carrier will degrade into large number of gallic acid molecules and continue to treat tumor therefore produce a synergistic effect with the drugs delivered by it. Systematic research on dendrimer synthesis, the relationship between structure and performance, carrier degradation conditions, degradation rate and anti-tumor capacity will be carried out. Thus, the results will provide the new ideas and the theoretical basis for design and research of new drug carriers.

树状大分子具有均一的三维球形纳米结构，尺寸可控，拥有内部空腔和大量的表面官能团，因而被广泛地用于药物输送。目前发展的树枝状大分子载体大多是基于聚酰胺－胺、聚丙烯亚胺、聚赖氨酸、聚酯等及其修饰物。这些树状大分子本身或其降解产物无治疗作用，因而只能起载体作用，完成药物输送任务后即成为病人的负担，必须排出体外。以多官能团的抗癌药物分子通过酯键来构筑可降解树状大分子，可获得兼具治疗和载体双功能的新型药物载体。本项目将以具有以抗肿瘤活性的没食子酸为基元，通过酯键构筑树枝状大分子载体。该载体在将药物输送入肿瘤细胞后将降解为大量没食子酸分子，继续作用于病灶，或与所载药物起到协同作用，强化所载药物的疗效。本课题将系统研究该树枝状大分子合成、载体结构与载药性能之间的关系，降解条件、降解速率与该双功能载体抗肿瘤能力之间的关系，为新型药物载体的设计与研究提供理论基础，并为设计新的药物载体提供新理念。

树状大分子具有均一的三维球形纳米结构，尺寸可控，拥有内部空腔和大量的表面官能团，因而被广泛地用于药物输送。目前发展的树枝状大分子载体本身或其降解产物无治疗作用，因而只能起载体作用，完成药物输送任务后即成为病人的负担，必须排出体外。以多官能团的抗癌药物分子通过酯键来构筑可降解树状大分子，可获得兼具治疗和载体双功能的新型药物载体。本项目以具有以抗肿瘤活性的没食子酸、原儿茶酸为基元，通过酯键构筑树枝状大分子载体。该载体在将药物输送入肿瘤细胞后将降解为大量药物分子，继续作用于病灶，强化所载药物的疗效。.本项目系统的研究了该类树枝状大分子的合成，载体结构与载药性能之间的关系，降解条件、降解速率和该双功能载体的抗肿瘤能力。在合成中发现叔丁基二甲基硅醚是理想的保护基团，而没食子酸（GA）由于三个邻位的羟基位阻效应明显，因此在第三代树状大分子时已经出现了结构缺陷。进而选用原儿茶酸（PCA）作为基元构筑树状大分子，得到了结构完整的高代数树状大分子。.对该树状大分子进行PEG修饰后用于载药和抗肿瘤性能的研究。使用PCA4-B-PEG包载阿霉素（DOX），载药效率高达95-99%，载药率为10-15%。该载体系统具有肿瘤微环境响应性，在酸性和还原性的肿瘤部位实现靶向释放药物，减少在正常组织的药物释放，降低药物机体毒副作用。体外细胞毒性实验结果表明DOX/PCA4-B-PEG在A549，BCap37，SW620和HepG2上的半致死量（IC50）分别为0.884, 0.938, 4.713 and 0.524 μg/mL，约比小分子DOX高了十倍，但仍具有可观的细胞毒性，可以作为抗肿瘤药物使用。体内抑瘤实验表明载药纳米颗粒均可有效抑制BCap37移植瘤的生长，抑瘤率为48.2%，小鼠体重基本没有很大波动，提示该载药系统安全性高。肿瘤组织切片结果显示DOX/PCA4-B-PEG组心肌细胞排列紧密，为平滑的纤维状细胞，表明DOX/PCA4-B-PEG组在治疗过程中没有明显的心肌毒性。.PCA是一种非常有前景的抗癌药物输送载体，可以显著提高疏水性化疗药物的生物安全性。树状大分子本身的生物可降解性和原儿茶酸自身具有的调节机体功能赋予该树状大分子载体体系广阔的研究前景。该载体以单一药物分子为基元构筑树状大分子的理念也为新型药物载体的设计与研究提供理论基础，并为设计新的药物载体提供新理念。