pH/温度双重响应载药纳米凝胶在高压氧作用下对脑胶质瘤治疗作用的研究

Gliomas are the most common primary brain tumors in adults. It is difficult to get a gross total resection due to the infiltrative nature of glioma, which results in high tumor recurrence rates. Therefore, chemotherapy is usually used to improve outcomes over surgery. However, the side effects of chemotherapeutics and drug resistance are major issues. In this project, superparamagnetic iron oxide nanoparticles are embedded in pH/temperature dual sensitive nanogel. Then a new certified glioma-targeted molecule-lactoferrin (Lf) is coordinated with C-terminal site of nanogel. The nanogel is used as a drug delivery system for temozolomide to construct a multifunctional nanoparticle. Based on the microenvironment changes under hyperbaric oxygen treatment, the multifunctional nanoparticle can accumulate and penetrate into the glioma. Simultaneously, superparamagnetic iron oxide nanoparticles can be used as a contrast agent of magnetic resonance imaging for monitoring the effects of the nanogel. The nano medicine combined with hyperbaric oxygen treatment provides a new strategy for glioma therapy.

胶质瘤是好发于成人的原发性脑肿瘤，其生长具有高度浸润性，临床上难以完全切除，因此化疗是术后常规的治疗手段。但化疗的毒副作用大，长期用药还会引起耐药。本项目以超顺磁性氧化铁纳米粒为种子构建制备pH/温度双重敏感的智能型纳米凝胶，在凝胶表面修饰我们前期证实的脑胶质瘤靶向分子乳铁蛋白，以该靶向纳米凝胶为载体负载治疗脑胶质瘤的药物替莫唑胺，制备多功能纳米凝胶。在大鼠原位C6脑胶质瘤模型上，通过高压氧改善肿瘤组织的微环境，促使该多功能纳米凝胶积累并能深入到脑胶质瘤内部，提高药物的敏感性。同时超顺磁性氧化铁纳米粒可以增强T2磁共振成像信号强度，能实时监控靶向载药纳米凝胶的治疗效果。本研究将为临床上如何提高脑胶质瘤综合治疗效果，降低药物的毒副作用提供新思路。

实体瘤内部为缺氧微环境。缺氧与肿瘤耐药、免疫抑制、以及肿瘤干性等密切相关。因此，改善肿瘤的缺氧微环境，可以增强化疗药物敏感性，将会有利于实体瘤的治疗。在课题的执行过程中，先后将高压氧与多种纳米药物结合治疗肿瘤，获得较好的肿瘤治疗效果。 (1) 将高压氧与FDA批准的阿霉素脂质体Doxil联合用于肝癌治疗，改善了肿瘤缺氧微环境，降低了胶原蛋白的表达，提高了Doxil的深部穿透，增加了肿瘤细胞对Doxil的敏感性，显著提高了疗效；(2) 通过高压氧与替莫唑胺纳米药物TMZ/PSi药物的协同作用，明显改变了胶质瘤细胞周期，增加了胶质瘤细胞对化疗药物TMZ的敏感性；(3)将高压氧与温和热疗联合使用，显著增加了胶质瘤干细胞对纳米化疗药物TMZ/PSi的敏感性，提高了药物对胶质瘤干细胞的杀伤效率；(4) 缺氧限制了光动力治疗的效果，高压氧在改善肿瘤的缺氧微环境的同时，还可为光动力治疗供氧以产生更多的ROS，我们用UCNPs@mSiO2-PEG载RB结合高压氧进行光动力治疗，极大提高了肿瘤部位ROS产生能力，胞外基质也被进一步降解，提高杀伤肿瘤细胞的效率；（5）此外在肿瘤成像方面，通过微流控方法，在聚乙烯醇微球内利用微流控技术一步法原位合成Gd2O3和Fe3O4两种纳米粒，可用于肿瘤T1/T2双模态磁共振成像。