基于磷光探针铱配合物的肿瘤组织乏氧成像及其定量研究

恶性肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。研究表明，实体肿瘤在发生、发展的过程中, 局部微环境最显著的变化是组织乏氧。量化评价肿瘤组织内部的乏氧程度，并将这一重要信息应用于指导肿瘤的早期诊断和治疗效果评价，则是肿瘤领域研究一直尚未解决的重大问题。最近我们初步证明了磷光探针铱配合物可以引起乏氧肿瘤细胞内的发光和活体肿瘤的乏氧成像，但对其检测技术和方法学，肿瘤组织乏氧程度的定量评价等方面仍需进一步的研究。因此，本项目基于磷光的氧猝灭原理，拟采用一种新型磷光探针铱配合物，探索铱配合物在肿瘤细胞和活体肿瘤乏氧成像检测与成像技术、方法和性能方面的价值；通过对铱配合物的活体磷光寿命测定，定量评价肿瘤组织中的乏氧程度；设计并合成近红外区发光的铱配合物改良体，探索改良型磷光探针在深部肿瘤组织乏氧检测中的应用价值。为肿瘤组织的乏氧成像、定量检测与评价提供一种新的思路和有效的途径。

恶性肿瘤是目前严重威胁人类生命和生活质量的重大疾病之一。研究表明，恶性肿瘤在发生、发展的过程中, 其局部微环境最显著的变化是组织乏氧。肿瘤乏氧细胞的存在不仅能使肿瘤对放疗化疗的抗拒性增强，而且使肿瘤更具有侵袭性，更容易发生远处转移。如何准确评价肿瘤内部的乏氧水平，并将这一重要信息应用于肿瘤的诊断、治疗和监测环节，一直是国内、外肿瘤研究的热点问题。磷光探针技术是基于磷光的氧猝灭原理发展起来的新型乏氧检测技术。磷光探针最初作为新一代显示技术——有机电致发光器件（Organic light-emitting diode, OLED）的发光材料，而引起人们的广泛关注。正是基于磷光的氧猝灭原理，使磷光探针技术在理论上具备了检测和定量评价肿瘤细胞和组织乏氧状态的可行性。本研究小组利用一种新型磷光探针——金属铱Ir(Ⅲ)的多吡啶基络合物BTP [Ir(btp)2(acac)：双(2-(2’-苯并吩噻)-吡啶-N,C3)(乙酰丙酮)合铱]，探索铱配合物在活体肿瘤乏氧成像中的应用价值。本课题正是基于BTP在低氧环境下磷光寿命延长、磷光强度增强的原理，针对肿瘤组织氧分压较周围正常组织低的现象，通过特定波长的激发光对活体进行照射，从而获取肿瘤组织的BTP磷光乏氧成像。我们在前期工作中将BTP静注植瘤裸鼠后，采用多光谱活体成像系统，成功地获取了BTP的活体肿瘤组织磷光成像。但是，BTP存在水溶性差，发光强度弱以及生物相容性差等缺点，因此，针对上述问题，课题组在前期工作的基础上，对磷光探针金属铱配合物BTP进行了纳米材料的改造，开发出新型磷光纳米材料 Bis(2-(2’-benzothienyl)-pyridinato-N, C3’) Iridium [Poly(n-butyl Cyanoacrylate]/Chitosan。该新型纳米发光材料与传统的磷光探针金属铱配合物BTP相比，水溶性、发光强度、以及生物相容性明显提高。更为重要的是，这种新型磷光纳米材料在活体肿瘤乏氧光学成像中显示出更高的肿瘤内的发光强度。这种新型磷光纳米材料，在深部肿瘤组织的小动物光学成像研究中具有极其广阔的应用前景。