类天然产物二氢苯并呋喃—咪唑组合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

天然产物及其相关研究是药物创新的源泉。从天然产物中寻找生理活性化合物，根据其药效团信息设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现先导化合物进行药物临床前研究，是获得药物侯选分子的有效途径。本项目拟以天然产物中具有显著抗肿瘤活性的药效团为先导，进行类天然产物抗肿瘤药物活性分子的设计、合成及构效关系研究。重点利用咪唑和二氢苯并呋喃药效团进行类天然产物的设计、合成及生理活性研究。本项目拟提供一种合成二氢苯并呋喃类天然产物的新方法，在此基础上合成类天然产物二氢苯并呋喃-咪唑组合物60-80个。通过深入的构效关系研究，最终获得1-2个具有进一步抗肿瘤药物研究价值的新化合物。本项目对于有机合成化学及药物化学研究均具有较好的学术意义和价值，并具有潜在的应用前景，对云南地区药学研究具有较好的促进作用。

天然产物及其相关研究是药物创新的源泉。从天然产物中寻找生理活性化合物，根据其药效团信息设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现先导化合物进行药物临床前研究，是获得药物侯选分子的有效途径。本项目以天然产物中具有显著抗肿瘤活性的药效团为先导，进行类天然产物抗肿瘤药物活性分子的设计、合成及构效关系研究。重点利用咪唑和二氢苯并呋喃/苯并呋喃药效团进行类天然产物的设计、合成及生理活性研究。本项目完成了8个系列类天然产物二氢苯并呋喃—咪唑组合物、苯并呋喃—咪唑组合物化合物库的设计合成，即① 2-烷基取代二氢苯并呋喃—咪唑组合物、② 5-烷基取代二氢苯并呋喃—咪唑组合物、③ 二氢呋喃并茚烷—咪唑组合物、④ 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑组合物、⑤ 2-烷基取代苯并呋喃—咪唑组合物、⑥ 2-苯基-3-烷基取代苯并呋喃—咪唑组合物、⑦ 2-苯基取代苯并呋喃—咪唑组合物、⑧ 二苯并呋喃—咪唑组合物，共计270余个化合物；项目完成了（二氢）苯并呋喃—咪唑组合物的合成方法研究；项目进行了1200 个次以上类天然产物（二氢）苯并呋喃—咪唑的组合物的体外抗肿瘤活性筛选，所有组合物均对一系列肿瘤细胞株（白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌）的进行了细胞毒活性研究，部分化合物具有显著的抗肿瘤细胞毒活性，获得8~10个具有进一步研究价值的新化合物。在此基础上进行了系统的构效关系研究，发现组合物结构中咪唑结构单元的类型和取代基对于抗肿瘤细胞毒活性具有很大的影响，即当咪唑结构单元为苯并咪唑、5,6-二甲基苯并咪唑及2-乙基咪唑，且其3-位取代基为高位阻的萘甲酰甲基、供电子的4-甲氧基苯甲酰甲基或2-溴苄基时，咪唑盐类组合物具有非常好的抗肿瘤细胞毒活性；项目同时对代表性化合物的抗肿瘤作用机制进行了初步的研究，发现该类化合物具有显著地抑制mTOR信号通路以及诱导肿瘤细胞在细胞周期G1期阻滞和凋亡的活性；项目在国内外学术核心刊物发表论文10篇，其中SCI收录刊物论文8篇，中文核心期刊论文2篇，参加国内外学术会议2次，申请中国发明专利3项，培养研究生4人。本项目对于有机合成化学及药物化学研究均具有较好的学术意义和价值，并具有潜在的应用前景，对云南地区药学研究具有较好的促进作用。