PDCD4对肿瘤相关巨噬细胞的调控及其在结肠癌转归中的作用

Programmed cell death 4 (PDCD4) was demonstrated to play an important role in the regulation of multiple inflammatory diseases and affect tumor growth. Currently, the regulatory effects of tumor microenvironment on tumor attract more and more attentions. Researches demonstrated that the immune status of tumor microenvironment influences tumor growth through multiple pathways, which is important for tumor treatment. However, the effect of PDCD4 on tumor microenvironment remains unknown. Our results showed that the deficiency of PDCD4 in macrophages significantly inhibited the growth of colon cancer xenograft in mice. Moreover, PDCD4 deficiency in macrophages promotes the polarization of macrophages to M1 phenotype. In this program, we will reveal the regulatory effects and the underlying mechanisms of PDCD4 in colon tumor microenvironment, the polarization of tumor-associated macrophages, and the roles of PDCD4 in tumor immunity by colon tumor model in mice, performing cell and molecular biological experiments, and analyzing clinical specimen by combining with clinical data. As a result, new insights and scientific evidences will provide for the research on tumor immunity and therapy of associated tumors.

程序性细胞死亡4（PDCD4）被证实在多种炎症性疾病及对多种肿瘤的生长具有重要的调节作用。近年来，肿瘤免疫微环境对肿瘤的调节作用愈发受到研究者的关注。大量的研究表明，肿瘤微环境的免疫状态可以在多个方面影响肿瘤的生长，对肿瘤的治疗具有重要的指导意义。然而PDCD4在肿瘤免疫微环境中作用的研究国内外尚无报道。我们在前期的研究中发现，PDCD4基因缺失的巨噬细胞能够显著抑制小鼠结肠癌移植瘤的生长，并且PDCD4基因的缺失能够促进巨噬细胞向杀伤肿瘤的M1表型分化。本项目拟通过建立小鼠结肠癌模型以及相关细胞与分子生物学实验，并结合临床资料以及临床标本分析，揭示PDCD4对结肠癌免疫微环境中肿瘤相关巨噬细胞极化的调控作用及机制，以及PDCD4在相关肿瘤免疫中的作用及机制。本课题完成后将为肿瘤免疫微环境的研究提供新的思路，为相关肿瘤的治疗提供新的靶点。

程序性细胞死亡4（PDCD4）被证实在多种炎症性疾病及对多种肿瘤的生长具有重要的调节作用。大量的研究表明，肿瘤微环境的免疫状态可以在多个方面影响肿瘤的生长，对肿瘤的治疗具有重要的指导意义。本项目研究发现，PDCD4基因缺失的巨噬细胞能够显著抑制小鼠结肠癌移植瘤的生长，肿瘤相关巨噬细胞中PDCD4的缺失可抑制肿瘤相关巨噬细胞向M2分化且使其细胞因子表达谱向M1表型倾斜。同时验证了肿瘤相关巨噬细胞中PDCD4的缺失对肿瘤微环境中浸润的T细胞表型的调控作用。肿瘤细胞中PDCD4的缺失可以提高肿瘤细胞IL-6的表达水平，并使肿瘤相关巨噬细胞中STAT3信号通路活化，促进肿瘤相关巨噬细胞向M1表型分化，因而抑制肿瘤的生长。本课题的完成为肿瘤免疫微环境的研究提供了新的思路，为相关肿瘤的治疗提供了新的靶点。.白细胞介素-37（IL-37）是一种新发现的免疫负调控因子，有五种剪切形式，即IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e。IL-37被证明可在多种炎症性疾病中发挥抑制炎症的作用。结肠炎与结肠癌的发生密切相关，其中IL-37d在结肠炎中的作用尚无人问津。本项目研究发现，IL-37d能够在巨噬细胞以及明矾诱导的腹膜炎中抑制NLRP3炎症小体的活化，IL-37d可通过抑制NF-κB的活化抑制NLRP3的转录。此外，IL-37d重组蛋白能够减弱NLRP3炎症小体的活化并下调IL-1β的表达，而这一作用在敲除了IL-1R8之后消失。IL-37d能够在小鼠中缓解葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎。本课题证明了IL-37d能够通过IL-1R8受体介导的信号通路抑制NLRP3的转录，从而抑制NLRP3炎症小体的活化，为治疗炎症性疾病提供了新的思路。.本项目为了探索病毒感染是否能够调节巨噬细胞表型的分化以及PDCD4在抗病毒免疫中的作用，进行了新城疫病毒F蛋白跨膜区关键氨基酸的研究。研究发现，新城疫病毒能够调控巨噬细胞表型的分化，且病毒感染后巨噬细胞中PDCD4的表达下调，提示PDCD4在抗病毒固有免疫中发挥着一定的作用，且其作用可能通过调节巨噬细胞表型来实现。具体作用机制尚需进一步的研究加以明确。